1例造血干細胞移植后肺移植術后患兒的藥學監護*

劉瑩，王曉星，唐崑，覃旺軍，敖博，張靜，鄭承寧 ，李朋梅

(中日友好醫院1.藥學部；2.兒科，北京 100029)

肺移植是兒童終末期肺疾病最有效的治療方法，我國首例兒童肺移植完成于 2004年[1]。肺移植術后需要使用抗感染藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等多種藥物，藥物間相互作用多，藥物不良反應發生風險較高。兒童術后許多藥物應用缺乏相關標準，只能參考成人，但是兒童不是縮小版的成人，兒童的特殊藥動學/藥效學(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)及藥物選擇均與成人有很大差異，藥物方案制定需要個體化。因此也必須對患兒進行藥學監護，提供專業的藥學服務，促進臨床合理用藥。本文總結1例造血干細胞移植后肺移植患兒的治療監護，探討臨床藥師在兒童肺移植術后患者個體化治療中的藥學監護的要點和作用。

1 病例資料

患兒，男，6歲，身高115 cm，體質量19 kg。因“診斷急性淋巴細胞白血病3年余，呼吸困難5周”于2019年2月11日入院。2015年4月23日患兒因“間斷發熱、面色蒼白1月余”于某醫院確診為急性B淋巴細胞白血病，予化療8個療程后完全緩解，繼續維持治療。2017年3月發現右側睪丸腫大，病理提示睪丸白血病，行嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)。2017年10月21日行親緣半相合造血干細胞移植術，予口服甲強龍、熊去氧膽酸、阿昔洛韋治療，定期復查。移植后患兒間斷出現皮疹、甲床改變。半年前(2018年8月)患兒突然出現呼吸窘迫，診斷為移植后移植物抗宿主病，表現為面部皮疹、肝功能異常、雙眼分泌物增多、曾有短暫失明、指甲異常增厚脫落、便血、干咳、呼吸困難，無發熱。2018年12月4日復查肺CT：縱隔氣腫，2019年1月1日復查肺CT：縱隔氣腫伴皮下氣腫，先后予以糖皮質激素、硫唑嘌呤、環孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、蘆可替尼，咳嗽癥狀有好轉?；純喝朐?周前出現間斷咳嗽、氣促及呼吸困難，SPO2最低70%，吸氧4～5 L·min-1可緩解，無發熱，予阿昔洛韋靜脈滴注、美羅培南靜脈滴注8 d、卡泊芬凈靜脈滴注6 d，厄貝沙坦口服。擬行肺移植入院。

入院體檢：體溫36.7 ℃，心率145次·min-1，呼吸 36次·min-1，血壓 130/80 mmHg，血氧飽和度 99%(鼻導管吸氧 3 L·min-1)，神志清楚。輕度貧血貌，面部、軀干皮膚可見較多片狀黑色素沉著，右手背橈側、右踝皮膚可見瘀斑，脫發?？梢娢鼩庑匀颊鳎p肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心音欠有力，律齊，未聞及雜音，腹軟，肝肋下可及2 cm，質韌，邊緣稍鈍，脾未觸及，腸鳴音4次·min-1。雙下肢肌肉萎縮，雙上肢肌力4級，雙下肢近端肌力3+級、遠端肌力3-級，四肢肌張力正常，指甲異常增厚，部分脫落，肛門可見一0.3 cm×0.5 cm包塊。

患兒經多學科會診后行雙肺移植術，手術歷時4 h 45 min，術后安全返回病房，肺部病理證實為閉塞性細支氣管炎。初步診斷為：肺移植術后、急性淋巴細胞白血病、造血干細胞移植術后等。否認其他慢性疾病，無食物、藥物過敏史。

2 主要治療經過

患兒自造血干細胞移植術后出現多器官排異，包括皮膚、肝臟、眼、指甲、口腔、腸道、肺部?；純寒敃r肺部抗排異反應較嚴重，且已存在呼吸衰竭，具備肺移植指征，于2019年2月28日行肺移植術。兒科醫師及臨床藥師與成人肺移植團隊討論并查閱文獻[2-5]充分討論后制定術后用藥方案：甲強龍100 mg·d-1×3 d，他克莫司0.5 mg，q12h口服抗排異反應；美羅培南0.76 g，q8h+萬古霉素250 mg，q8h+更昔洛韋95 mg，qd靜脈滴注+泊沙康唑2.5 mL，q6h口服+兩性霉素B 12.5 mg，q12h霧化+復方磺胺甲唑(SMZ)2 mL(含磺胺甲唑0.4 g與甲氧芐啶80 mg)每周二、五口服；靜脈丙種球蛋白10 g·d-1×4 d進行免疫調節；復方甘草酸苷注射液20 mL，qd+還原型谷胱甘肽注射液0.6 g，q8h靜脈滴注改善肝功能。術后第3天查谷濃度他克莫司血藥濃度為16.20 ng·mL-1，萬古霉素血藥谷濃度40.97 μg·mL-1，采血時間均為第5次給藥前30 min。調整他克莫司口服劑量為0.25 mg，q12h，患兒他克莫司基因測序結果為CYP3A5*3(G>A)GA型。患兒肌酐36.5 mmol·L-1，停萬古霉素。2019年3月4日萬古霉素血藥谷濃度為11.31 μg·mL-1。2019年3月5日術中送檢的肺泡灌洗液回報有3種菌，分別是青霉素敏感的金黃色葡萄球菌、紋帶棒桿菌和耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌。細菌涂片、真菌涂片、抗酸桿菌涂片、弱抗酸桿菌涂片、肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia，PCP)-PCR均陰性。紋帶棒桿菌為皮膚菌群，也能引起免疫力低下人群的感染。鮑曼不動桿菌考慮來源于供體，且只對多粘菌素及磺胺敏感。術后第6天他克莫司谷濃度為14.40 ng·mL-1，調整他克莫司口服劑量為0.25 mg，qd，調整萬古霉素劑量為125 mg，q8h，并再次監測萬古霉素與他克莫司谷濃度。術后第9天他克莫司谷濃度為7.9 μg·mL-1，萬古霉素谷濃度為39 μg·mL-1，此時萬古霉素已應用9 d，不考慮陽性菌的致病風險，停用萬古霉素。第11天他克莫司谷濃度為8.5 ng·mL-1?；純撼霈F急性排斥反應，臨床藥師需要評價他克莫司療效，加測他克莫司峰濃度為14.4 ng·mL-1，查閱文獻峰谷比為1.7，在1.5～2.5區間內[6]，在有效濃度范圍內。術后第12天調整他克莫司口服劑量為0.125 mg，qd。術后第13天患兒出現意識不清，深大呼吸，雙側瞳孔等大等圓，并且患兒出現肌肉震顫情況，考慮他克莫司引起的神經毒性，進行血漿置換并停用他克莫司，患兒神志好轉，他克莫司血藥濃度見表1。2019年3月14日病原回報為耐碳青霉烯的肺炎克雷伯桿菌，氨曲南敏感，抗感染治療加用氨曲南0.45 g，q8h，靜脈滴注。2019年3月15日抗排異藥物更換為硫唑嘌呤。2019年3月19日(術后第19天)抗感染方案調整為利奈唑胺葡萄糖注射液 190 mg，q12h，注射用醋酸卡泊芬凈37.5 mg，qd，注射用更昔洛韋 47.5 mg，qd，注射用氨曲南 0.45 g，q8h，靜脈滴注；多粘菌素E(100萬U·次-1，tid)與兩性霉素B 注射液(12.5 mg，q12h)霧化。2019年3月20日大便培養報告提示為耐碳青酶烯肺炎克雷伯菌。2019年3月22日病原結果為高水平氨基苷類耐藥腸球菌(屎腸球菌HLAR)，此時仍應用利奈唑胺，可以覆蓋病原菌，暫時不予調整用藥。肺炎克雷伯桿菌未再檢出，故停氨曲南，加頭孢哌酮舒巴坦1.5 g，q8h，靜脈滴注。2019年4月4日(術后第35天)患兒出現不自主搖頭、雙眼向左上凝視，呼之能應，行頭顱CT檢查提示“腦萎縮”，對癥降顱壓、降血壓治療后好轉。頭孢哌酮舒巴坦已使用13 d，治療方案予調整，靜脈注射伏立康唑76 mg，q12h(G試驗188.3 pg·mL-1)、更昔洛韋 95 mg，qod、哌拉西林他唑巴坦2.1 g，q8h 與萬古霉素 250 mg，q8h，慶大霉素2 mL(4萬U) qd霧化、多粘菌素100萬U，tid，霧化，SMZ 240 mg，周二、五口服。2019年4月8日回報萬古霉素濃度為67.9 μg·mL-1，再次急停萬古霉素。2019年4月9日急性出血性休克，胸腹腔廣泛滲血，血紅蛋白短時間內下降至26 g·L-1?？剐菘藫尵群蠛棉D。2019年4月28日(術后第60天)，CRP突然升高，查血清鐵蛋白>15 000 ng·mL-1，肝增大，行血漿置換。2019年4月30日(術后第62天)，白細胞突然下降，出現2次血壓下降。術后第63天，血壓、心率下降，6：44宣告死亡。送檢血培養回報：耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌，僅多粘菌素敏感。病程中肺泡灌洗液培養及抗感染治療見表1。

表1 血藥谷濃度及用藥情況Tab.1 Blood concentration and medications

3 討論

3.1他克莫司血藥濃度影響因素分析 他克莫司在臟器移植中占有很高的地位，在兒童肺移植中也優選于環孢素[3]。全血中他克莫司的治療濃度的范圍不固定，是由臨床狀態的復雜性，對他克莫司的免疫抑制力的個體差異、腎毒性的個體差異，還有其他免疫抑制劑的相互作用、移植的類型、移植后時間的長短以及很多其他因素共同作用的，綜合決定了不同患者的最佳他克莫司治療含量濃度不一[7]?；純涸诔跏贾委熤锌诜瓷晨颠蜻M行真菌的預防，泊沙康唑會升高他克莫司的濃度，泊沙康唑服用時要服用含脂肪的食物或營養液，他克莫司必須前后1 h都不能進食，二者均需要兼顧調整。該患兒為6歲兒童肺移植，國內外無他克莫司在兒童肺移植中的濃度參考范圍，在實體器官移植中《中國兒童肝移植臨床治療指南(2015)版》中的推薦的免疫治療方案是0.1～0.15 mg·kg-1·d-1，第1個月的目標血藥濃度為8～12 ng·mL-1[8]。臨床藥師與醫療團隊協商，根據查閱相關文獻[9-10]及中國肺移植免疫抑制治療及排斥反應診療規范[11]確定免疫治療方案、他克莫司應用劑量及監測目標，兒童肺移植他克莫司劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，分2次應用；因該患兒既往腫瘤病史，建議目標血藥濃度為8～10 ng·mL-1?；純航涍^調整劑量，他克莫司的血藥濃度在有效范圍內，但是仍然出現了神經系統的不良反應。

他克莫司的神經毒性屬于嚴重的不良反應，到目前為止他克莫司神經毒性的機制還不甚清楚。臟器移植后神經系統并發癥的發生率為8%～47%，臟器移植后 3個月以內神經系統并發癥最為常見，其中肝移植70%發生在術后 2 周左右。 在腎臟移植和心臟移植術后的神經系統癥狀主要表現為震顫、頭痛、失眠、感覺異常等[12]。

目前已發現多種基因參與他克莫司的藥動學和藥效學過程。細胞色素P4503A5(CYP3A5)是影響他克莫司最關鍵的代謝酶，CYP3A5*3也是目前最有效的他克莫司給藥劑量預測指標[13]?；純夯驕y序為：CYP3A5(rs776746)*1/*3(G>A)基因結果為GA型，代謝酶活性較高。他克莫司口服后主要在空腸和回腸吸收，在肝臟代謝，表達于腸道和肝臟的CYP3A5參與其代謝過程，CYP3A5的突變位點，野生型定義為*1，而6986A->G突變被定義為CYP3A5*3。CYP3A5*1等位基因攜帶者腸道及肝臟中CYP3A5表達較高，而CYP3A5*3等位基因攜帶者腸道及肝臟中CYP3A5表達非常低。與CYP3A5表達者[CYP3A5(rs776746)*1/*1或*1/*3]相比，CYP3A5非表達者[CYP3A5(rs776746)*3/*3]需要較低劑量的他克莫司即可達到同樣的濃度水平，與既往的研究結論一致[14-16]。

3.2抗感染治療方案分析 患兒3次應用萬古霉素血藥濃度都超過上限，文獻報道兒童推薦萬古霉素的治療劑量是15 mg·kg-1，每6小時1次，靜脈滴注并提議分次使用[17]。該患兒使用符合常規劑量萬古霉素，但3次血藥濃度都超過上限。兒童在應用萬古霉素時，多為濃度不達標，而且也受年齡和腎功能的影響，田超等[18]Meta分析也報道目前兒童萬古霉素常規使用劑量不足以達到臨床療效要求。但是重癥患者病情復雜，由于機體狀態差、合并疾病多、多器官功能損傷等因素，引起藥動學參數的變化，導致萬古霉素的血漿分布容積(VD)和清除率(CL)均顯著異于普通患者。

術中送檢的肺泡灌洗液2019年3月5日回報有3種菌，分別是耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、青霉素敏感的金黃色葡萄球菌、紋帶棒桿菌。紋帶棒桿菌為皮膚菌群，也能引起免疫力低下人群的感染?；純盒g后第5天，病情平穩，鮑曼不動考慮來源于供體，且只對多粘菌素及磺胺敏感。2019年3月8日家屬外購多粘菌素注射液，并進行霧化治療。臨床藥師查閱文獻，給予100萬U多粘菌素(相當于34 mg CBA)q8h霧化治療。抗感染方案改為哌拉西林他唑巴坦2.1 g，q8h，靜脈滴注，更昔洛韋95 mg，qd靜脈滴注，泊沙康唑3 mL，q6h，口服(2019年3月7日起)，兩性霉素B 12.5 mg，q12h霧化。2019年3月14日病原回報為耐碳青霉烯的肺炎克雷伯桿菌，藥物調整為氨曲南(劑量減25%)+利奈唑胺+更昔洛韋+卡泊芬凈，3月22日病原結果為屎腸球菌HLAR高水平氨基糖苷類耐藥腸球菌(屎腸球菌HLAR)，此時仍應用利奈唑胺，可以覆蓋病原菌，暫時不予調整用藥。肺移植后的抗感染治療處于被動階段，應用免疫抑制劑的情況下，感染會加重，出現任何感染隨時進行對癥處理?；純河盟幤陂g出現腎衰竭，并進行了連續性腎臟替代(CRRT)，所有藥物都需要進行重整，臨床藥師幫助醫師進行藥物調整，劑量換算，這是合作共贏的一種和諧局面。

4 結束語

肺移植術后患者主要治療藥物包括預防細菌、真菌、病毒感染的藥物以及免疫抑制劑，其中免疫抑制劑需要終身服用。免疫抑制劑他克莫司的治療窗窄，影響濃度因素多樣，兒童免疫抑制劑的應用大多為超說明書使用。臨床藥師需要考慮患兒的病理生理特點、藥物相互作用、藥物代謝的基因多態性，治療監測結果等，選擇合適患兒的免疫抑制劑。從該患兒整個治療過程來看，藥師個體化用藥指導為臨床提供更多角度的治療建議。

該患兒為全國首例最小雙肺移植患兒。術后護理及用藥存在許多未知，兒童的特殊PK/PD及藥物選擇均與成人有很大差異，臨床藥師運用TDM藥學等手段制定個體化給藥方案，使藥物發揮最優的藥效，減少毒副作用的發生，保障患者安全、有效、合理用藥。