基于指南研究與評價工具Ⅱ慢性乙型肝炎管理指南的系統評價*

陳志強，孟文爽，韓麗榮，史衛忠，王喬宇，趙志剛

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100160；2.首都醫科大學藥學院，北京 100069；3.首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學部，北京 100069；4.首都醫科大學附屬北京地壇醫院婦科，北京 100015)

據估計，全世界2.57億人患有慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)，僅在2015年，就有88.7萬人因CHB相關疾病死亡[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍然是世界范圍內一個重要的公共衛生問題。

目前，世界上多個國家、地區和組織制定或更新了CHB管理臨床實踐指南(以下簡稱“指南”)。指南是“系統地制定的聲明，以幫助從業者和患者做出針對特定臨床情況的適當醫療保健決策”[2]，對制定衛生政策也起著重要作用[2-3]，并涵蓋衛生保健的多個方面，比如健康促進、疾病篩分和診斷等。

在制定指南的過程中有必要采用適當的方法學和嚴密的策略保證指南的質量和成功實施[4-6]。指南研究與評價工具Ⅱ(appraisal of guidelines for research & evaluation，AGREE Ⅱ)已在國際上得到廣泛應用[7]，其目的是用以評估并說明各指南的質量差別[8]。不同的國家、地區或組織制定的CHB管理的指南，由于制定方法的差異，導致不同指南關于相同的臨床問題存在推薦建議不一致的情況，給臨床實踐造成了極大困惑。本文是全球范圍內首次利用AGREEⅡ對現有CHB管理指南的質量進行系統評價，以篩選出高質量的指南應用于臨床，并為我國未來CHB管理指南的制定和規范CHB臨床診斷和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①研究疾?。篊HB；②目標人群：感染HBV的患者；③干預措施：藥物干預；④符合指南定義中文和英文文獻，包括臨床指南、專家共識、聲明等。

1.1.2排除標準 ①舊版本的指南；②英文指南的翻譯、截譯版本；③指南的解讀、會議指南；④內容僅僅為預防、篩查的指南；⑤內容僅僅為特殊群體(如肝癌患者、母嬰)管理的指南。

1.2檢索策略

1.2.1檢索的數據庫 中文數據庫包括：中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普、SinoMed；外文數據庫包括：PubMed、Embase、Cocrane Library、Web of Science；官方網站：中國臨床指南文庫(China Guideline Clearinghouse，CGC)、醫脈通臨床指南網、美國國家臨床指南數據庫(National Guideline Clearinghouse，NGC)、國際指南協作網(Guidelines International Network，GIN)、英國國家臨床優化研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)、蘇格蘭學院間指南網絡(Scottish Inter-Academic Guide Network，SIGN)澳大利亞臨床實踐指南(Australian Clinical Practice Guidelines，ACPG)以及谷歌學術、百度學術。

1.2.2檢索時間 2011年1月1日至2020年12月31日。

1.2.3檢索詞 采用主題詞與自由詞結合的方式檢索文獻。中文檢索詞包括：“乙型肝炎”“乙肝”“指南”。英文檢索詞包括：“Hepatitis B”“guideline”。

1.2.4檢索策略 以PubMed數據庫為例，英文檢索策略如下：(“Hepatitis B”[Title/Abstract]OR“Hepatitis B”[MeSH Major Topic]) AND(“Guideline”[Publication Type]OR“Guidelines as Topic”[MeSH Terms]OR“Guideline”[Title/Abstract])以SinoMed數據庫為例，中文檢索策略如下：(“乙型肝炎”[不加權：擴展]) OR(“乙型肝炎”[摘要：智能]OR“乙肝”[摘要：智能]) AND(“指南”[摘要：智能])OR(“指南”[不加權：擴展])。

1.3文獻篩選及資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則交由第3人協商。按事先設計好的信息提取表提取信息，包括：①指南的一般情況：發布年份、制定的國家、地區或組織、證據方法、是否受到贊助；②質量評價指標：范圍與目的、參與人員、嚴謹性、清晰性、應用性及編輯的獨立性；③肝硬化前CHB患者抗病毒治療的判斷標準。

1.4質量評價 由4名研究者利用AGREE Ⅱ分別對所有納入指南的質量進行系統評價，包括6個領域23個條目以及2個總體評估條目，每個條目的最低分為1分，最高分為7分，條目報道不能滿足全部標準或條件的，則根據不同情況給予2～6分[7]。6個領域的分值是獨立的，不能合并計算。領域分值的計算公式為：最終分值(標化為百分比)=(實際得分-最小可能得分)/(最大可能得分-最小可能得分)×100%[7]?？傮w評價需要考慮到每個評估標準，對指南的質量做出一個準確的綜合判斷，并決定是否推薦使用該指南。

對于指南的推薦分為3級：A級(推薦)，6個領域得分均≥60%，可不更改直接推薦；B級(不同程度修改完善后推薦)，得分≥30%的領域數≥3，但有得分<60%的領域；C級(不推薦)，得分<30%的領域數≥3。

開始評價之前，先對所有評價者進行AGREE Ⅱ評分相關培訓，之后選取3篇指南模擬評分，計算組內相關系數(Intra classcorrelation coefficient，ICC)進行一致性評價，從而保證每位評價者對每個條目的理解基本一致。只有當ICC>0.8時，才進行正式評價[9]。本研究進行預評價的ICC為0.984，95%CI(0.977，0.990)，具有較好的一致性。

1.5統計學方法 利用SPSS 25.0版軟件進行數據處理與分析，納入指南各領域的平均得分用均數表示。4名研究者的一致性通過計算ICC 來評價[10]。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步檢索到文獻524篇，經逐步篩選，最終納入文獻19篇[11-29]，時間跨度2012—2020年。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Study screening flow diagram

2.2納入指南的基本特征 共納入指南19篇，包括中文指南2篇[15，18]和英文指南17篇[11-14，16-17，19-29]。2篇指南基于系統評價結合專家共識的循證方法制定，其余17篇指南基于專家共識結合現有證據的非循證方法制定。納入指南的基本特征見表1。

表1 納入指南的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included guidelines

本研究對“證據方法”的定義為： ①有證據級別以及推薦建議強度的描述，②基于系統評價形成證據，③對干預措施進行利弊平衡評價，④采用現有證據來確定推薦建議。能完全滿足以上條件的為“系統評價”，不能完全滿足以上條件的為“專家共識”。

2.3各指南關于肝硬化前CHB患者抗病毒治療判斷標準的比較 CHB患者是否抗病毒治療主要依據HBV-DNA、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平和肝臟疾病嚴重程度，同時需結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險[13-17]。本文總結了不同指南推薦的肝硬化前CHB抗病毒治療的適應證，見表2。

表2 納入的指南肝硬化前CHB患者抗病毒的判斷標準Tab.2 Antiviral indications for CHB patients before cirrhosis in included guidelines

CHB中醫診療指南[18]與納入的其他指南不同，該指南根據證候，將CHB分為肝膽濕熱證，肝郁脾虛證，肝、腎陰虛證，瘀血阻絡證，脾腎陽虛證，參照2015年中華中醫藥學會肝膽病專業委員會制定的《病毒性肝炎中醫辨證標準》，進行辨證論治。

2.4質量評價 正式評價時，4名評價者的ICC為0.983，95%CI(0.982，0.990)，一致性較為可信。

納入指南的總體質量不高，6個領域中，平均分數≥60%的領域為“范圍與目的”和“清晰性”。19部指南在“范圍與目的”“參與人員”“嚴謹性”“清晰性”“應用性”和“獨立性”6個領域的平均得分分別為68%，35%，12%，79%，23%，52%，2部指南[25，28]推薦級別為A級，5部指南[16-17，24，26，29]推薦級別為B級，12部指南[11-15，18-23，27]推薦級別為C級。納入指南各領域標準化得分見表3。

表3 納入指南AGREE Ⅱ評價結果 Tab.3 Evaluation of included guidelines with AGREE Ⅱ %

3 討論

3.1指南的質量評價 本研究表明，目前，國內外關于CHB管理指南的質量良莠不齊，其中“嚴謹性”和“應用性”領域平均分最低，表明指南的制定者對這些領域的關注相對較少。

指南制訂的嚴謹性是指南質量評價的重要項目，是指南制定過程中最重要的環節，直接影響了指南推薦的質量和可應用性。僅4部指南[16，21，25，28]提到在發布前經過外部專家評審，說明推薦建議的制定存在一定的主觀性。僅NICE 2013[28]提到了指南的更新，意味著指南不能跟上最近的治療進展。

關于“應用性”領域，僅2部指南[25，28]描述了其推薦建議應用時的阻礙因素及相關資源。一些與傳統方案不一致的新的推薦建議應用到臨床實踐時，如果指南的制定者給出推薦建議應用過程中可能的阻礙因素以及克服困難所需要的資源，則對于新指南的傳播使用事半功倍。

3.2指南質量有待提高和推薦內容存在差異的原因

3.2.1指南開發小組的相關專業人員的情況差異 所遴選的指南專家組成員在學科/專業、國家/地區、專業技術水平和對指南解答問題的熟悉程度方面存在差異。當專家組成員來自集中地區、專業技術水平不是很高、不適宜于指南的課題和范圍或對該指南需要解答的問題陌生時，得出的推薦意見往往存在較大偏倚。

3.2.2是否搜集目標人群的觀點和意愿 當患者或公眾參與到臨床指南的開發過程中時，該指南會考慮他們對衛生服務的體驗和期望，因而得出的推薦建議很可能與未考慮患者或公眾的指南的推薦建議不同。

3.2.3檢索證據的詳細策略和(或)納入/排除標準的差異 當指南在搜集證據時檢索策略不同，如使用的檢索詞、檢索的數據庫、文獻涵蓋的時間，和(或)納入/排除標準不同時，則入選的文獻的數量和質量差異很大，導致推薦建議不同。

3.2.4形成推薦建議的方法差異 基于系統評價的循證方法制定的指南，指南制定小組成員基于系統搜集到的研究證據的強度，結合專家經驗，綜合考慮利弊平衡、患者的價值觀和意愿以及成本后，得出推薦與否及推薦建議的級別；基于專家共識制定的非循證方法制定的指南，指南制定小組成員依據專家經驗和部分研究證據，通過會議共識形成指南的推薦建議。兩種方法得出的推薦建議存在偏倚的可能較大。

3.3肝硬化前患者抗病毒治療的判斷標準 對于肝硬化前CHB患者抗病毒治療的判斷標準，10部指南[11-13，15，19-21，24-25，28]主要考慮HBV-DNA、ALT和肝臟疾病嚴重程度，而不區分HBeAg狀態；7部指南[14，16-17，22-23，26，29]除了考慮上述因素，同時區分HBeAg狀態。

10部指南中，對于HBV-DNA的界定，8部指南[11-13，19-21，24，28]為>2000 U·mL-1(或≥2000 U·mL-1)，WHO 2015指南[25]為>20 000 U·mL-1，CHB防治指南[15]為HBV-DNA陽性；對于ALT的界定，8部指南[11-12，15，19-21，24，28]為>ULN，JSH 2020指南[13]為≥31 U·L-1，WHO 2015指南[25]則不考慮ALT。

另外7部指南，對于HBeAg陽性患者HBV-DNA的界定，6部指南[14，16-17，22，26，29]為≥20 000 U·mL-1(或>20 000 U·mL-1或≥20 000 U·mL-1)，WGO 2016指南[23]為≥2 000 U·mL-1；對于HBeAg陰性患者，6部指南[14，16-17，22，26，29]為≥2000 U·mL-1(或>2000 U·mL-1或≥2 000 U·mL-1)，WGO 2016指南[23]為≥20 000 U·mL-1；關于WGO 2016指南[23]對HBV-DNA的界定與其他6部指南的不同，筆者認為很可能是該指南制定者出現的筆誤；對于ALT的界定，5部指南[14，16-17，22-23]為>2×ULN(或≥2×ULN或≥2×ULN)，2部指南[26，29]為>ULN。

SA 2013指南[27]與其他指南不同，該指南的判斷標準不是依據HBV-DNA和ALT，而是肝臟活檢，對中度至重度壞死性炎癥和/或纖維化(Metavir評分≥A2或≥F2)的患者進行抗病毒治療，這就決定了該國的CHB患者在確定治療前需要做肝臟活檢，為有創檢查，增加了患者接受治療的難度。

對比上述指南后，相對于7部指南[14，16-17，22-23，26，29]抗病毒治療的判斷標準需要區分HBeAg狀態，這10部指南[11-13，15，19-21，24-25，28]不再區分HBeAg狀態，因而接受治療的人群范圍更廣[30]；CHB防治指南[15]治療標準更低，只要HBV-DNA陽性，就接受治療，這可能與患者肝細胞核內共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)不能被清除，存在HBV 再激活和發生肝細胞癌的風險，同時，目前的抗病毒治療方案可抑制病毒復制，改善肝臟炎癥，安全性較好[31-33]，長期治療可改善CHB肝硬化患者的肝臟組織學病變[34-35]，顯著降低肝硬化并發癥和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HC)的發生率[36-37]，降低肝臟相關和全因病死率[38-39]有關。

3.4本研究的優勢和局限性 本研究的優勢：①本研究首次基于AGREE Ⅱ對近十年發布的CHB管理指南做了系統評價，并且比較不同指南抗病毒治療的適應證。②分析現有指南在制定方法學方面的不足，為今后CHB管理指南的更新或制定新的指南提供參考。

本研究的局限性：①納入指南的語言僅限中文和英文，不包括其他語言，可能出現選擇性偏倚，今后應納入更多語種的指南以使評價的結果更加合理。②指南的評價采用的是AGREE Ⅱ，該工具主要評價指南制定的方法學，無法反映推薦建議的質量，因此，有可能出現指南質量的優劣與臨床有效性的相互矛盾。③AGREE Ⅱ六個領域得分權重如何，是否有某一領域的重要性大于其他領域，因此總體推薦意見帶有一定的主觀性，期待AGREE Ⅱ工具的下一版本的開發增加各領域權重的情況。