烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的快速衛生技術評估*

林晨，鄭爽，朱建國，侯歡，3，金奕豐，龔銀華，郁件康，周紅梅，陳蓉，3

(1.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215106；2.蘇州工業園區食品藥品安全稽查大隊，蘇州 215000；3.蘇州大學醫學部藥學院，蘇州 215123；4.蘇州大學附屬第一醫院全科醫學科，蘇州 215106；5.泰州市人民醫院藥學部，泰州 225300)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種臨床常見、可以預防和治療，以持續的呼吸癥狀和進展的氣流受限為特征的慢性氣道炎癥[1]。隨著全球人口老齡化問題的加劇以及日益嚴峻的空氣污染問題，COPD在世界范圍內發病率、死亡率和致殘率居高不下。2020年，COPD居世界疾病經濟負擔的第五位[2]，且預計到2030年將居于全球死亡原因的第三位[2-3]。對我國7個地區20 245名成年人的一項調查結果顯示，40歲以上人群中COPD的患病率高達8.2%[4]，且有逐年升高的趨勢[5]。一項于2015年發表的對我國17個省市83個三級醫院1634例COPD患者的調查結果顯示，平均每例COPD患者疾病經濟負擔為每年20107.58元，我國三級醫院COPD治療藥品的可負擔性非常低，患者經濟風險較高，疾病經濟負擔較重[6]。

固定劑量長效β2受體激動劑/長效抗膽堿能藥物(long acting β2agonist/long acting muscarinic antagonist，LABA/LAMA)復方制劑被慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for COPD，GOLD)推薦用于COPD的治療[2]。烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑(Umeclidinium/Vilanterol 62.5/25 μg，UM/VI 62.5/25 μg)是首個被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的LABA/LAMA復方制劑[3]。2019年11月，UM/VI 62.5/25 μg正式納入《2019版國家醫保藥品目錄》[7]。

由于UM/VI 62.5/25 μg在我國上市時間較短，臨床應用經驗較少，在進行衛生政策決策時缺乏相關依據?；谛l生經濟學和循證醫學的快速衛生技術評估(health technology assessment，HTA)在時間要求較高或條件有限等情況下，通過對藥品等衛生技術的有效性、安全性、經濟性進行評價，有助于相關衛生決策者在短時間內快速、有效地進行藥物遴選[8]。目前筆者尚未見UM/VI 62.5/25 μg的快速HTA研究報道。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準 按照PICOS原則設計。

1.1.1納入標準 ①研究對象(P)：COPD成年患者，疾病嚴重程度不限。②干預措施(I)：UM/VI 62.5/25 μg治療，療程不限。③對照措施(C)：安慰劑或其他治療COPD藥物。④結局指標(O)：有效性結局指標：包括第一秒用力呼氣容積值(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、過度呼吸困難指數(the transition dyspnea index，TDI)焦點評分和圣喬治呼吸問卷(stgeorge's respiratory questionnaire，SGRQ)評分。安全性結局指標：包括急救藥物使用、任意原因導致的停藥、中重度急性加重、不良事件(adverse events，AEs)、嚴重不良事件(serious adverse events，SAEs)、心血管SAEs、肺炎、各種原因導致的退出(由于不良反應導致的退出、由于缺乏療效導致的退出)、由于治療導致的死亡。經濟性評價指標：增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness fatio，ICER)。⑤研究類型(S)：系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究和HTA報告。

1.1.2排除標準 ①研究對象為非COPD患者；②研究對象年齡<18歲，且未進行年齡亞組分析；③重復發表的文獻；④干預措施或對照措施不符的文獻；⑤研究類型不符的文獻；⑥無法獲取全文或進行數據提取的會議摘要。

1.2檢索策略 系統檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國知網、萬方數據等中英文數據庫以及英國約克大學評述與傳播中心(CRD)(https：//www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/)、衛生技術評估國際(HTAi)、國際衛生技術評估協會(IS-TAHC)、加拿大藥物衛生技術局(CADTH)(https：//www.cadth.ca/)等官方網站，檢索時間為各數據庫自建庫至2021年1月26日。PubMed數據庫檢索策略：(Umeclidinium Bromide) AND(Vilanterol) AND[(systematic review) OR(meta analysis OR cost OR economic)]、[(LABA) AND(LAMA) ]AND[(systematic review) OR(meta analysis OR cost OR economic)]；Cochrane圖書館和HTA報告檢索策略：(Umeclidinium Bromide) AND(Vilanterol) OR(ANORO)；中國知網、萬方數據檢索策略：(烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑 or 歐樂欣)并含(系統評價 or 薈萃分析 or meta分析)或含(成本 or 經濟 or 費用)。研究的語種限定為中文和英文。

1.3文獻篩選與數據提取 采用預先設計的表格，由2名專業人員獨立提取數據，包括研究時間、研究人群、研究項目數、研究樣本量、干預/對照措施、結局指標；對于藥物經濟學研究，同時提取研究方法、研究視角、研究時限、ICER等主要信息。

1.4質量評價 采用國際衛生技術評估組織協會編制的HTA Checklist評價納入HTA報告的質量[9]；采用“ A Measurement Tool to Assess Systemic Review(AMSTAR)”量表評價納入系統評價/Meta分析的質量[10]；采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表評價納入經濟學研究的質量[11]。

1.5證據分析 對于納入研究的系統評價/Meta分析、HTA報告和藥物經濟學研究，綜合考量研究年限、文獻質量、樣本量等因素，對研究目的、研究方法、研究結果和研究結論進行分類評價和描述性分析。若納入的文獻證據結論沖突，以文獻質量作為第一考量，若文獻質量評分相同，以樣本量較大者為優。

2 結果

2.1文獻檢索結果 通過檢索得文獻176篇，經過刪除重復文獻以及閱讀文題和摘要進行初篩，得到64篇文獻。進一步閱讀全文進行復篩，最終納入HTA報告1篇，系統評價/Meta分析7篇，經濟學研究4篇。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入系統評價或meta分析的基本特征Tab.1 Basic characteristics of studies included in systematic reviews or meta-analysis

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2納入文獻的質量評價 納入的7篇系統評價/Meta分析對UM/VI的隨機對照試驗的有效性和安全性方面進行系統評價，AMSTAR評分為8～11分，總體質量較好，具體得分情況見表2。納入的4篇藥物經濟學研究中，1篇來自美國[19]，1篇來自英國[20]，2篇來自西班牙[21-23]，CHEERS評分為22～23分，總體質量較好。1篇HTA報告由CADTH于2017年發布，研究角度為加拿大衛生保健系統，采用成本-效用分析法，研究周期為20年[24]。

表2 納入的系統評價或Meta分析研究的AMSTAR量表評價結果Tab.2 AMSTAR Scale Evaluation Results of Included Systematic Reviews or Meta-Analysis

2.3烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的有效性 本研究根據納入的7篇系統評價/Meta分析研究中的有效性指標分組進行分析。見表3。

表3 烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的有效性總結Tab.3 Effectiveness summary of umeclidinium and vilanterol inhalation powder

2.3.1第一秒用力呼氣容積值 應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，FEV1值有顯著性改善，差異有統計學意義(P<0.001)。與LABA/LAMA藥物，包括ACL/FM 400/12 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg相比，應用UM/VI 62.5/25 μg 之后，FEV1有所改善但差異無統計學意義(P>0.05)；與GLY/FM 14.4/9.6 μg相比，FEV1有顯著性改善，且差異有統計學意義(P<0.05)。與LAMA藥物(TIO 18 μg、UM 62.5 μg、VIL 25 μg)相比，FEV1值有顯著性改善，差異有統計學意義(P<0.000 1)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 or 500 μg)相比，FEV1值有顯著性改善，且差異有統計學意義(P<0.000 1)。

2.3.2圣喬治呼吸問卷評分 對于應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，SGRQ值和SGRQ應答率均顯著優于安慰劑，差異有統計學意義(P<0.000 1)；與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/FM 14.4/9.6 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，SGRQ值有所改善但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3.3過度呼吸困難指數 應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，TDI值在12周和24周均有顯著性改善，差異有統計學意義(P<0.01)。與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/FM 14.4/9.6 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，TDI值有所改善但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的安全性 本研究根據納入的7篇系統評價/Meta分析研究中的安全性指標分組進行分析。見表4。

表4 烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的安全性總結Tab.4 Safety summary of umeclidinium and vilanterol inhalation powder

2.4.1中重度急性加重 應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，中重度急性加重發生的比例顯著減少，差異有統計學意義(P=0.02)。與LABA/LAMA藥物(GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，中重度急性加重發生的比例升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4.2退出率 應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/IND 50/110 μg)相比，全因退出率升高，但差異無統計學意義(P>0.05)；與TIO/OLO 5/5 μg相比，全因退出率升高，且差異有統計學意義(P<0.05)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，在全因退出率、由于AEs導致的退出、由于缺乏療效導致的退出這些方面，均差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4.3不良事件 應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，AEs發生率差異無統計學意義(P=0.49)。與LAMA藥物(TIO 18 μg、UM 62.5 μg)相比，AEs發生率差異無統計學意義(P>0.05)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，AEs發生率差異無統計學意義(P=0.52)。

2.4.4嚴重不良事件 應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，SAEs發生率差異無統計學意義(P=0.22)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，SAEs發生率差異無統計學意義(P=0.88)。

2.4.5心血管嚴重不良事件 與LABA/LAMA藥物(ACL/FM 400/12 μg、GLY/FM 14.4/9.6 μg、GLY/IND 15.6/27.5 μg、GLY/IND 50/110 μg、TIO/OLO 5/5 μg)相比，應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，心血管SAEs發生率有所下降，但差異無統計學意義(P>0.05)。與LAMA藥物(UM 62.5 μg、VIL 25 μg)相比，心血管SAEs發生率有所下降，但差異無統計學意義(P=0.53)。

2.4.6其他 其他安全性指標包括急救藥物的使用頻率、肺炎發病率及由于治療導致的死亡率。應用UM/VI 62.5/25 μg的COPD患者，與安慰劑相比，在12周、24周時評估使用急救藥物的頻率具有顯著下降，差異具有統計學意義(P<0.01)。與LABA/ICS(SAL/FP 50/250 μg)相比，肺炎的發病率具有顯著的下降，但差異無統計學意義(P=0.12)，由于治療導致的死亡率差異無統計學意義(P=0.68)。

2.5烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的經濟性 本研究共納入4篇藥物經濟學文獻和1篇HTA，分別來自美國、英國、西班牙和加拿大。見表5。

表5 納入經濟學研究的基本特征Tab.5 Basic characteristics of included economic researches

美國的藥物經濟學研究中，LAMA + LABA組中，LAMA藥物指TIO每天使用一次，而LABA每天給藥2次，從單獨的吸入器中給藥，但藥物并未做特定說明，其結果顯示，從第三方付款人角度來看，與TIO 18 μg組、無長效支氣管擴張劑組相比，UM/VI組均屬于絕對優勢方案，質量調整生命年(Quality Adjusted Life Years，QALYs)分別增加0.11和0.25年；與LAMA + LABA組相比，UM/VI組減少了支出。

英國的藥物經濟學的研究顯示，從英國國家衛生服務局的觀點來看，當假定UM/VI的成本相當于TIO，在整個生命周期中，每例患者增加0.18個QALYs和372英鎊的成本，ICER值為2088英鎊/QALYs；當UM/VI的價格提高到IND加TIO的價格時，ICER增至17541英鎊/QALYs；故在閾值設定為20 000英鎊時，UM /VI被認為是TIO的經濟替代品。

西班牙的2篇藥物經濟學的研究顯示，從西班牙國家醫療保健系統出發，UM/VI 62.5/25 μg均被認為是更具有經濟優勢的方案；與TIO/OLO 5/5 μg相比，UM/VI 62.5/25 μg成本降低且QALYs增加；與TIO相比，UM/VI 62.5/25 μg增加了0.03 QALYs和590歐元，ICER為21 475歐元/QALYs，在閾值設定為30 000歐元時，經概率敏感性分析其具有經濟性的概率為80.3%。

HTA報告來自于加拿大的CADTH，研究角度為衛生保健系統，采用成本-效用分析法，研究周期為20年，報告顯示，與TIO相比，UM/VI 62.5/25 μg為絕對優勢方案，節省成本且增加QALYs。

3 討論

COPD是一種不可逆的慢性呼吸道疾病，臨床表現為呼吸困難、咳嗽、咯痰等，由于其需要長期進行藥物治療，給患者和家庭帶來了較大的經濟負擔[5，25]。作為中國首個上市的雙支氣管擴張劑，UM/VI 62.5/25 μg是第一個經頭對頭研究證實相比現有支氣管擴張劑具有更強肺功能改善、更大生活質量提高的雙支氣管擴張劑。本研究納入7篇系統評價/Meta分析、4篇藥物經濟學研究和1篇HTA，均發表于2015年后，文獻總體質量良好。

3.1烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的有效性 對于COPD患者，與安慰劑相比，UM/VI 62.5/25 μg在FEV1、SGRQ、TDI方面均有顯著性改善，且差異有統計學意義；在多數研究中，與其他LABA/LAMA、LABA/ICS藥物相比，有效性指標評價相當，當與GLY/FM 14.4/9.6 μg相比，FEV1有顯著性改善；與LAMA藥物相比，有效性指標顯著改善，且差異有統計學意義。

3.2烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的安全性 與LABA/LAMA藥物TIO/OLO 5/5 μg相比，UM/VI 62.5/25 μg全因退出率有所升高，且差異有統計學意義；與其他對照藥物相比，在中重度急性加重、退出率、AEs、SAEs、心血管SAEs方面無顯著性差異，總體提示安全性良好。

3.3烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑的經濟性 根據納入的4篇藥物經濟學研究和1篇HTA報告顯示，與對照藥物相比，2篇藥物經濟學研究和1篇HTA報告顯示UM/VI 62.5/25 μg與對照藥物相比為絕對優勢方案；另外2篇藥物經濟學研究顯示，與對照藥物相比，UM/VI 62.5/25 μg增加QALYs，在其設定的閾值范圍內，均為具有經濟性的方案。但本研究納入的經濟學研究均來自國外，缺乏中國的數據，有必要開展基于中國實際情況的藥物經濟學研究，探究在中國醫療環境下的經濟性。

值得關注的是，國家醫保局于2019年末將UM/VI 62.5/25 μg納入國家醫保談判準入藥品名單中。作為首批正式進入中國市場的LABA/LAMA藥物之一，UM/VI 62.5/25 μg不僅在療效和安全性方面有優勢，而且其經濟性也處于較優地位。

依據納排標準，在各大數據庫進行檢索后，未發現UM/VI 62.5/25 μg與三聯吸入藥對比的系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究和HTA報告，故本研究并未有UM/VI 62.5/25 μg與三聯吸入藥對比的相關證據。來自中國人群的隨機對照研究顯示，與UM/VI 62.5/25 μg相比，糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅單吸入器三聯療法降低了急性加重的發生率和風險，并改善了中國隊列的肺功能和健康狀況[26]，來自日本和西班牙的亞組分析結果也顯示三聯療法較UM/VI 62.5/25 μg在有效性上有所改善，且安全性并無差異[27-28]，UM/VI與三聯吸入藥的比較在后續研究中值得進一步探討。

本研究為UM/VI 62.5/25 μg針對COPD患者的快速HTA評估，僅作描述性分析，且未有與三聯吸入藥物的比較，結果具有一定的局限性。根據本研究的評估，UM/VI 62.5/25 μg具有良好的有效性和較好的安全性，國外藥物經濟學研究顯示其具有較好的經濟性，但其經濟性評估受國情、政策及研究方法等諸多因素影響，因此有必要在我國開展相關的藥物經濟學研究。