司庫奇尤單抗和依奇珠單抗的不良反應信號檢測研究

劉小英，王浩，陽麗，陳力

(1.成都市新都區人民醫院藥劑科，成都 610500；2.四川大學華西第二醫院藥學部，成都 610041；3四川大學華西第二醫院循證藥學中心，成都 610041；4.四川大學華西第二醫院出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

白細胞介素17A(interleukin-17A，IL-17A)屬于IL-17家族的一種，是一種參與正常炎癥及免疫應答的天然細胞因子，在促進銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎等疾病的自身免疫反應中的炎癥狀態起重要作用。分子靶向藥物司庫奇尤單抗和依奇珠單抗均屬于IL-17A抑制劑，分別于2015年和2016年被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，主要用于治療斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、非放射性中軸型脊柱關節炎[1]。隨著它們在國內外的廣泛使用，其ADE報告也逐漸增多，但基于真實世界的不良反應數據分析對比兩藥不良反應的異同及特點筆者尚未見報道。本研究通過對FDA不良事件報告系統(FDA adverse event reporting system，FAERS)收集到的數據進行挖掘，分析庫奇尤單抗和依奇珠單抗可疑的ADE信號，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 下載FAERS中2017年第一季度至2020年第四季度共16個季度的數據，導入MySQL 進行分析，排除重復報告后，得到“首要懷疑藥物”的相關報告，從中篩選出用藥名稱為司庫奇尤單抗(SECUKINUMAB)或可善挺(COSENTYX)且為首要懷疑藥物的PT，共270855個；篩選出用藥名稱為依奇珠單抗(IXEKIZUMAB)或拓姿(TALTZ)且為首要懷疑藥物的PT，共25723 個。

1.2研究方法 國內外用于藥物ADE 信號檢測的數據挖掘方法主要是比例失衡法[2]。其原理是比較目標藥物-事件的出現頻率與背景頻率的差異，當目標藥物-事件組合(DEC)的出現頻率明顯高于整個數據庫的背景頻率并且達到了設定的閾值，就認為產生了一個信號(Signals)[3]。

比例失衡法主要包括報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、比例報告比值法(proportional reporting ratio，PRR)、綜合標準法(medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA)等[4]。由于ROR 法和PRR 法具有計算簡單、能估計相對危險度、可減少由于對照組選擇所帶來的偏倚、計算結果一致性好等特點[5]，因此本次研究使用了比例失衡法中的ROR[6]法和PRR[7]法。

1.3數據處理方法 由于本研究所用數據庫 FAERS 采用的是國際醫學用語字典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)編碼，因此本研究采用MedDRA中的首選系統器官分類(system organ class，SOC)和首選術語(preferred term，PT)，對報告中的描述用語進行標準化后合并相同項，以免在后續進行統計時出現相同項目重復統計或報告數<3但合并后≥3的信號被遺漏的錯誤。

1.4數據計算方法 篩選出報告數≥3 的PT，根據ROR法和PRR法計算相應 ROR 值、PRR 值和95%的可信區間(95% Confidence Interval，95%CI)。PT數≥3，ROR及PRR的95%CI下限均>1作為有效信號生成條件，提示藥物與目標ADE有統計學關聯[8]。

1.5數據篩選 本文所用ROR和PRR的特點為計算簡單；能估計相對危險度，減少由于對照組選擇所帶來的偏倚；計算結果一致性好。但由于這兩種方法靈敏度較高，因此較容易出現假陽性信號。對于這樣的局限性，本次研究采取的措施為：① 2種方法同時使用，選取2 種方法同時有信號的PT作為研究對象，以減少假陽性信號帶來的偏差；②提高閾值，對有信號的PT進行二次篩選，提高閾值這種做法在國際上也是較常用的方法[9]。具體步驟為將篩選出的PT用ROR法和PRR法進行計算后，篩選出重合的信號，再將重合信號進行二次篩選，篩選方法為：將PT按95%CI下限降序排序后，篩選報告例數(a值)≥3，ROR值與PRR值均≥5的PT，并刪除與原發疾病相關、用藥與說明書推薦不符、用藥錯誤、人為因素、產品問等干擾因素所致的ADE。

2 結果

2.1患者基本情況 2017年第一季度至2020年第四季度的首要懷疑藥物為司庫奇尤單抗的ADE報告270 855份，首要懷疑藥物為依奇珠單抗的ADE報告25 723份。經計算得到有信號且符合二次篩選條件的ADE，其中司庫奇尤單抗涉及患者7856例，依奇珠單抗4083例。兩種藥物的ADE報告中，可發現女性占大多數，患者主要為18歲及以上人群，而美國是報告數最多的國家，具體報告基本信息見表1。

表1 2017年第一季度至2020第二季度兩藥不良事件報告基本信息 Tab.1 Basic information of ADE reports from the first quarter of 2017 to the second quarter of 2020

2.2ADE信號檢測結果 經ROR 法和PRR 法計算，共得到司庫奇尤單抗ADE 信號759 個，依奇珠單抗ADE 信號270 個，且信號重合。經過二次篩選，得到司庫奇尤單抗ADE 信號152 個，依奇珠單抗ADE 信號69 個。按95%CI下限排序后，取前50的PT及相關計算值進行展示(表2)。

表2 報告數前50的ADE信號Tab.2 Top 50 ADE signals reported

續表2 報告數前50的ADE信號Tab.2 Top 50 ADE signals reported

2.3兩藥ADE 信號對比情況 本次研究基于兩藥有相同的適應證，經二次篩選后將所得的ADE 信號進行統計按 Med- DRA 中的SOC 進行分類后顯示，司庫奇尤單抗涉及SOC共計20個，主要體現在皮膚及皮下組織類疾病、感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應；依奇珠單抗涉及SOC共計11個，主要體現在全身性疾病及給藥部位各種反應、感染及侵染類疾病等，詳見表3。兩藥共計12 個重疊信號，其中感染及侵染類疾病有6 個信號，全身性疾病及給藥部位各種反應有4個信號，胃腸系統疾病、耳迷路類疾病各1 個信號，詳見表4。

3 討論

3.1ADE 信號與說明書對比 ①說明書提到的ADE。本研究所得到的司庫奇尤單抗和依奇珠單抗的ADE 信號與說明書記載基本一致，在感染及侵染類疾病類體現較為集中，主要表現為細菌或真菌感染，因IL-17A 主要由Th17細胞分泌，以IL-17RA/IL-17RC 或IL-17RA/IL-17RD異源二聚體為受體，參與抗細菌和真菌感染免疫以及多種自身免疫性疾病的發展[10]。這部分兩者共同的ADE 很可能與該類藥物的藥理毒性作用相關，體現了本次研究的可信度。但也發現與藥品說明書收錄有不同之處，司庫奇尤單抗在感染及侵襲類中報告例數由多到少依次為蜂窩織炎、耳部感染、真菌感染與說明書僅記載的上呼吸道感染(十分常見)、蜂窩織炎(偶見)存在較大差異，而說明書常見的惡心、口咽痛、口腔皰疹、流涕、腹瀉在本次研究信號報告例數較少或強度前50位中未被發現；皮膚及皮下組織類疾病說明書描述為偶見或罕見，但在本次研究中確為較常見的ADE；依奇珠單抗說明書提到的常見ADE 如惡心、口咽痛，卻未在本研究信號強度前50 位出現。

②新的ADE。信號強度前50位中司庫奇尤單抗報告的新的不良反應較多(新的ADE信號占比88%)，如司庫奇尤單抗可能引起肌肉骨骼及結締組織疾病、全身性疾病及給藥部位反應、良性、惡性及性質不明的腫瘤均未收錄于其說明書中。斑疹、皮膚斑塊、免疫反應降低、皮膚出血這幾個ADE 信號不但與司庫奇尤單抗相關性較高，而且報告數較多。這提示臨床使用司庫奇尤單抗時應重視其對皮膚及皮下組織和免疫系統的損傷。依奇珠單抗不良反應與說明書記載基本一致，但也有少量新的不良反應出現(新的ADE信號占比32%)如炎癥性腸病、耳部感染，提醒臨床應關注說明書未記載的不良反應的發生。上述結果表明，藥品上市前研究的局限性使部分不良反應未得到客觀的認識，提示說明書應根據臨床應用情況不斷更新。

3.2兩藥對比 對比兩藥的ADE信號，從表3可以看出司庫奇尤單抗的ADE報告中皮膚及皮下組織類疾病最常見，感染疾病類次之，而依奇珠單抗的ADE報告中給藥部位反應最常見，感染疾病類次之。此外與依奇珠單抗相比，司庫奇尤單抗除在兩藥共有的SOC有信號外還在眼、心臟、生殖系統和乳腺系統、各肌肉骨骼類疾病、精神類疾病、肝膽系統疾病有ADE信號發現。提示司庫奇尤單抗ADE涉及范圍更廣，臨床使用中應尤其注意偶見或罕見的不良反應與藥物使用的關聯性。從表2可以看出司庫奇尤單抗信號強度前50 位嚴重的ADE主要體現在良性、惡性及性質不明的腫瘤，而依奇珠單抗前50位中嚴重的ADE主要為血清病、注射部位超敏反應、皮膚T細胞淋巴瘤。一項田志剛課題組發表在《美國國家科學院院刊》雜志上的研究發現，IL-17信號功能缺陷的小鼠體內含有更高比例和數量的終末成熟NK細胞。同時，這些小鼠由于體內NK細胞數量的變化表現出更強的抗腫瘤抗病毒的能力[11]。可見，IL-17A可通過抑制NK細胞成熟來抑制NK細胞的抗腫瘤和抗病毒活性，從而出現免疫抑制、促進腫瘤發生，轉移和病毒感染。如司庫奇尤單抗中有少量遺傳性非多發性息肉結腸癌綜合征(Lynch 綜合征)的報告，Lynch綜合征是指具有在DNA錯配修復基因中的一個(致病性胚系突變的個人和家庭MLH1，MSH2，MSH6和PMS2)或EPCAM基因。該類人群攜帶的致病基因使他們患結直腸癌和子宮內膜癌的風險增加[12]。司庫奇尤可能通過抑制NK細胞的抗腫瘤活性從而導致該類人群基因受到激發或表現出臨床癥狀。提示在使用以上兩種藥物時，臨床應進行是否有腫瘤高風險因素篩查。此外，兩個藥物同屬于IL-17A抑制劑，其腫瘤的發生與該類藥物的作用機制相關性較強，但從表3可以看出司庫奇尤單抗出現良性、惡性及性質不明的腫瘤發生種類及數量更多，而依奇珠單抗在免疫介導的超敏反應較司庫奇尤單抗更易發生。從表4可以看出兩藥在皮膚及皮下組織類疾病等5個SOC 有相同信號，但兩藥ADE信號強度存在差異，如足癬、毛囊炎、丹毒司庫奇尤單抗略強于依奇珠單抗；而炎癥性腸病、注射部位斑塊依奇珠單抗遠強于司庫奇尤單抗，提示患有皮膚真菌感染類或其他皮膚疾病的患者宜選用依奇珠單抗，胃腸基礎較差或有胃腸基礎疾病的患者更宜選用司庫奇尤單抗，臨床應注意根據患者個體情況選擇用藥。

表3 不良事件信號與累及的系統和器官Tab.3 ADE signals and involved systems and organs

表4 司庫奇尤單抗與依奇珠單抗的相同信號Tab.4 Same signals of secukinumab and ixekizumab

此外本次研究還發現司庫奇尤單抗有如巨大兒、硬腭損傷、廣泛性特發性骨質增生、嚴重意志力喪失、微血管冠狀動脈疾病、SAPHO 綜合征、米 - 費綜合征、髖部畸形的嚴重ADE報告，該類不良反應雖然發生較少但可能導致患者住院或危及生命提示在使用過程中應密切監測，出現以上嚴重ADE時應立即停藥，并做相應處理。

3.3局限性 研究藥物上市后的ADE有助于確定潛在的安全問題，對于識別新的ADE及重新定義風險收益是不可或缺的部分，但此方法存在一定的局限性。首先，FAERS屬于自發呈報系統，填報人員來自不同地區不同人群，素質參差不齊，存在數據缺失較多，數據不規范的情況。其次，藥物上市時間短，無法觀察到長期數據可能會導致信息偏差，影響全面長期評估的結果。另外在使用MedDRA術語集時，使用比PT更高級別的術語可能出現統計上不同的結果[13]。第三，本研究所用數據庫中可能存在激發報告。例如，若監管部門公開提出了某個藥物可能存在導致某個 ADE 的風險或發生了某些關于藥物 ADE 的社會新聞，那么在一段時間內，關于該藥物-事件組合的報告數可能會由于醫務人員的關注而增多，從而影響信號檢測的結果[14]。第四，雖然通過比例失衡法計算所得到的信號表示目標藥物與目標ADE 在統計學上有關聯性，但并不能代表目標藥物與目標 ADE 在生物學上有因果聯系[15]。其關聯性還需進一步評估，如通過進行臨床研究進一步觀察證實等。

4 結束語

基于FAERS數據庫對司庫奇尤單抗和依奇珠單抗上市后的ADE信號進行挖掘和分析，兩藥所得ADE信號與已知的相關安全性信息基本一致，主要累及感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應等方面。但也發現藥品說明書有收錄不全之處及兩藥ADE的不同之處。這在一定程度上彌補了藥品上市前臨床試驗的不足，可為臨床合理用藥提供參考。