替雷利珠單抗致中毒性表皮壞死松解型藥疹1例*

程明霞，陳葉珊，趙迎超，李貴玲

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心，武漢 430022)

1 病例介紹

患者，女，55歲，2021年1月因“右側髂腰部疼痛不適2個月，右下肢水腫1月”于我院就診，完善宮頸活檢、PET-CT等檢查明確診斷為宮頸鱗癌IVB期(盆腔淋巴結、腹膜后淋巴結、腹股溝淋巴結、鎖骨上淋巴結、多發骨、髂腰肌轉移)，于2021年1月、2月分別行紫杉醇脂質體270 mg聯合奈達鉑110 mg(TP)方案化學治療(化療)2周期，耐受可，療效評價為疾病穩定，2021年3月繼續完成第3周期TP方案化療。于2021年4月8日開始行盆腔調強放射治療： PGTVnd： 60 Gy/28 F；PTV： 50.4 Gy/28 F，2021年4月9日同步靜脈輸注PD-1 單抗替雷利珠單抗注射液[tislelizumab，百濟神州(上海)生物科技有限公司，G202007023]200 mg治療，每3周一次。PD-1治療后第17天(2021年4月25日)患者訴前胸部及后背可見少量紅色皮疹，色紅，無明顯瘙癢及疼痛。既往無食物藥物過敏史。給予糖皮質激素聯合鈣劑及維生素C治療，暫停放療。第19天，患者出現全身大范圍皮疹，訴皮膚瘙癢，表面有小水皰。體格檢查：體溫38.7 ℃，心率98次· min-1，呼吸20次· min-1，血壓97/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。面部、軀干、四肢近端可見較多密集分布的紅色丘疹、斑丘疹，部分皮損中央見小水皰，皰液清亮，少量破潰、結痂。實驗室檢查：白細胞計數3.20×109·L-1，中性粒細胞百分比 68.77%，淋巴細胞百分比5.0%，單核細胞百分比 11.53%，嗜酸性粒細胞百分比14.44%，紅細胞計數2.23×1012·L-1，血紅蛋白70 g·L-1，血小板計數115×109·L-1，白蛋白31.4 g·L-1，血鉀4.05 mmol·L-1，血鈉137.02 mmol·L-1，血鈣1.97 mmol·L-1，γ-谷氨酰轉移酶75 U·L-1。超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP)54.59 mg·L-1。請皮膚科會診，考慮不排除感染或免疫相關性皮炎可能，嚴重時有生命危險，建議予以甲強龍40 mg靜脈注射，早晚各1次，外用莫匹羅星軟膏(百多邦)、黃柏洗劑。第23天，患者皮疹較前好轉，體溫下降至36.3 ℃，hs-CRP下降至4.24 mg·L-1，遂將甲強龍減量至早40 mg，晚20 mg。第26天，糖皮質激素減量后患者皮疹較前明顯增多，色暗紅，腹部皮疹大部分融合，少許滲出。請皮膚科會診，經檢查患者頭面部、軀干及四肢可見多發暗紅斑疹，顏色較前變暗，可見靶形損害，多數紅斑中央水皰已破潰結痂，未見明顯新發紅色斑疹水皰，口腔及外陰處黏膜無破潰，患者拒絕皮膚活檢。建議將甲強龍加量至40 mg早晚各一次，同時加用丙種球蛋白10 g，每天1次，加強抗組胺治療，氯雷他定每天1片、左西替利嗪片每天1片，po，補充鈣劑及維生素C，水皰破潰處外用夫西地酸乳膏(立思丁)預防繼發感染，予左氧氟沙星抗感染治療。同時予補鉀護胃補液等對癥支持治療。注意監測感染指標、肝腎功能、電解質等。待皮損好轉后糖皮質激素逐漸緩慢減量，避免突然停藥；予丙種球蛋白10 g，每天1次，療程3～5 d，視病情減量至5 g，每天1次，并維持。第28天，患者皮疹面積持續增大，且腹背部皮膚見新發水皰，周圍有淺色的圓環，無發熱。實驗室檢查血常規、血生化、CRP無明顯異常。細胞因子7項：白細胞介素-6 70.75 pg·mL-1，腫瘤壞死因子(TNF)-α 68.30 pg·mL-1。皮膚科會診后建議丙種球蛋白加量至20 g，繼續行甲強龍80 mg·d-1治療，抗生素由左氧氟沙星調整為美羅培南，輸注新鮮血漿200 mL·d-1，同時抽出大皰內積液，創面外用重組人表皮生長因子外用溶液(Ⅰ)(金因肽)。第31天患者背部出現大片皮膚松解和剝脫，炎性指標基本正常。皮膚科會診指導意見：盡量避免皮損處受壓，丙種球蛋白20 g及美羅培南、血漿治療同前，在床單上撒上嬰兒撒布粉減少摩擦。第34天患者逐漸出現干性脫皮，未見新發水皰，丙種球蛋白減量至10 g。第37天患者干性脫皮范圍擴大，頜下、后背、腰部、臀部皮膚剝脫，并可見新生皮膚，囑患者盡量避免皮膚受壓、涂抹維生素E乳膏于新生皮膚處，保持濕潤，繼續予以甲強龍及免疫球蛋白逐漸減量治療，停用美羅培南和血漿。第53天患者面部和背部皮膚脫皮完成，腹部大部分皮膚完成脫皮，處于剝脫性皮炎恢復期，甲強龍已逐步減量至30 mg·d-1，丙種球蛋白逐步減量至5 g，后甲強龍改為口服潑尼松(強的松)片30 mg·d-1，5 d后改為25 mg·d-1，并逐步減量停藥，停用免疫球蛋白，繼續涂抹維生素E乳膏于干燥新生皮膚處。在治療療效方面，該患者放療僅執行11次，皮疹好轉后行腫瘤影像復查提示療效評價達到部分緩解(partial response，PR)，并在停止免疫治療后病情持續穩定4個月。

2 討論

本例晚期宮頸癌患者在接受TP方案化療3周期后，未見明顯不良反應，后行盆腔放療，放療第2天靜脈輸注替雷利珠單抗注射液200 mg一次，繼續放療半個月余，出現全身皮疹、水皰。經糖皮質激素和丙種球蛋白等積極治療及用藥調整后患者皮疹有所反復，先后經歷了表皮脫落(濕性脫皮、干性脫皮)到新生皮膚形成。患者使用程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑與嚴重皮膚不良反應有時間相關性，既往研究顯示PD-1抑制劑引起的皮膚反應通常在治療開始后的2～3周出現，也可在治療結束后數月出現[1]。本例患者在用替雷利珠單抗注射液約2周后出現皮疹及發熱，基本符合此特征。免疫相關性皮膚反應最常表現為斑丘疹和瘙癢，多數較輕，嚴重的皮膚不良反應較為罕見，如Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)等，可能導致治療中斷，嚴重者甚至可能危及生命[2]。TEN表現為嚴重的皮膚藥疹反應，臨床表現為廣泛的紅斑、水皰、大皰、表皮壞死、松解、剝脫、表皮松解或剝脫的面積≥全身體表面積的30%，伴有全身中毒癥狀和黏膜受累，死亡率極高[3]。目前文獻報道有數例腫瘤患者使用納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)引起的SJS/TEN[4]，病死率高。尚無替雷利珠單抗注射液誘導SJS/TEN的病例報告。替雷利珠單抗是一種人源化抗PD-1單抗，能阻止T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞的程序性死亡配體1(PD-L1)結合，增強T細胞活性發揮抗腫瘤作用[5]。然而，激活的免疫系統也會累及正常的組織器官，引起相關的不良反應，其中皮膚反應是最常見的。本例中替雷利珠單抗注射液引起的皮炎的臨床表現與TEN非常相似，且經積極治療后患者皮疹消退。

隨著PD-1抑制劑的廣泛應用，免疫相關不良事件需引起臨床醫生重點關注。對于嚴重皮膚不良反應，早期發現、及時治療尤為重要。大多數輕度皮疹可用局部糖皮質激素藥膏治療，如果出現瘙癢，可口服抗組胺藥。嚴重皮疹應口服或靜脈注射糖皮質激素治療并停用PD-1抑制劑，立即由皮膚科醫生進行評估，必要時進行皮膚活檢，并警惕體液和電解質狀態異常[13]。既往報道糖皮質激素、免疫球蛋白和環孢菌素、TNF抑制劑如英夫利昔單抗、血漿置換、粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)等可用于SJS/TEN的治療[14]。嚴重時患者往往會出現感染，局部皮膚護理和抗生素治療也可能發揮作用。在本文的案例中，患者對全身性糖皮質激素、免疫球蛋白、抗生素及血漿反應良好，糖皮質激素治療過程中應足量并緩慢減量以避免病情反復及加重。

越來越多的證據支持，使用免疫治療后，存在皮膚毒性的腫瘤患者的無進展生存期和總生存期優于無皮膚毒性的患者。抗PD-1治療晚期黑色素瘤患者的研究中報告了類似的結論[15]。本例患者在治療療效方面，放療僅執行11次，皮疹好轉后行復查提示療效評價達到PR，并在停止免疫治療后病情持續穩定4個月，也證實了皮疹可能與療效成正相關。