艾炷灸足三里治療脾胃虛弱型非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉的療效觀察

李鏡,戎姣,楊玉平,李海玲

（1.濰坊市中醫院,濰坊 261000;2.山東中醫藥大學,濟南 250014）

非小細胞肺癌是臨床常見的肺癌疾病之一,約占肺癌患者的80%[1]。隨著現代醫學對基因分子領域研究的日漸深入,靶向藥物治療非小細胞肺癌因個體化趨向和確切的療效已經成為一種新途徑[2],但它的毒副作用和耐藥性始終是亟待解決的難題,其中靶向藥物相關性腹瀉約占40%～60%,僅次于皮疹不良反應[3]。目前,靶向藥物治療非小細胞肺癌引發的相關性腹瀉的發病機制尚未明了,但多數學者認為與腸道菌群失調、腸道蠕動變化和結腸隱窩損害等多種因素相關。腹瀉病位雖在腸,但病機當責之于脾,非小細胞肺癌患者因癌毒攻伐,正氣多虛,故臨床中又以脾胃虛弱型偏多[4-5]。多項研究報道表明,中醫藥的“減毒增效”與靶向藥物治療具有一定的互補性[6-7],故筆者采用足三里無瘢痕灸治療脾胃虛弱型非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉,與常規止瀉藥物治療相比較,現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均來自2019年8月至2020年9月濰坊市中醫院腫瘤科確診的應用 EGFR-TKI類靶向藥物治療的非小細胞肺癌住院患者,按照隨機對照的原則分為治療組和對照組,每組50例。兩組患者在性別、年齡和美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態評分基線資料比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照中華醫學會《臨床診療指南·腫瘤分冊》[8]中非小細胞肺癌的診斷標準和美國癌癥聯合委員會（ACJJ）的第8版腫瘤分期系統制定非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉的診斷標準。①有病理細胞學診斷為非小細胞肺癌,且TNM分期均為Ⅳ期;②有EGFR基因突變檢測,支持口服 EGFR-TKI類靶向治療藥物;③服用EGFR-TKI期間出現1～2級腹瀉;④糞便鏡檢示正常范圍。

1.2.2 中醫診斷標準

參照國家中醫藥管理局發布的《中醫內科病證診斷療效標準》[9]泄瀉病的中醫診斷標準。①大便次數增多,每日 3次以上,便質稀溏或呈水樣便,大便量增加;②癥狀持續1 d以上。

1.2.3 中醫證候診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]脾胃虛弱型泄瀉的診斷標準。主癥為大便時溏時瀉,飲食稍有不慎即發或加重,舌質淡;次癥為食后腹脹,食欲不振,倦怠乏力,神疲懶言,苔薄白,脈細弱。

1.3 納入標準

①符合西醫診斷標準;②符合中醫疾病及證候診斷標準;③年齡35～70歲;④病程1周以內;⑤自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①經檢查證實為痢疾、霍亂以及全身性疾病、中毒、寄生蟲感染等引起的腹瀉;②合并心腦血管、肝、腎、內分泌和造血系統嚴重原發性疾病,以及患有其他正在用藥治療影響試驗藥物觀察的腹瀉以外的疾病、精神病者;③局部皮膚有破損、感染、出血等情況及其他不宜使用艾灸治療者。

1.5 剔除標準

①符合入選標準,并且已經分組,但因各種原因未能實施治療者;②自行加服影響療效藥物者。

1.6 脫落標準

①觀察中自然脫落、失訪者;②治療過程中依從性差,發生嚴重不良反應,不宜繼續接受試驗者;③自行退出者。

2 治療方法

2.1 治療組

按照中華人民共和國國家標準《經穴部位》[11]定穴方法選取足三里穴,腧穴局部常規消毒,涂擦少量凡士林,將艾絨搓成直徑約5 mm,高約5 mm的圓錐狀小艾炷,置于足三里穴上,用線香將艾炷點燃,燃至底部患者感覺皮膚灼痛時立即移除艾炷,更換新艾炷,每次取單側施灸9壯。每日1次,左右側足三里交替施灸,連續治療2周。施灸期間保持施灸處皮膚干燥、清潔,忌食辛辣刺激之品。

2.2 對照組

口服蒙脫石散（國藥準字 H20093089,湖南華納大藥廠股份有限公司）,每次1袋（3 g）,每日3次, 連續治療2周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

觀察兩組治療前后中醫證候積分的變化情況。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]制定脾胃虛弱型的泄瀉癥狀積分量化表,通過評估大便泄瀉、腹脹腹痛、腸鳴、脘腹痞滿、食欲不振、倦怠乏力和神疲懶言7個主要相關癥狀,按照癥狀的輕、中、重程度的不同分別賦予1分、2分和3分。

3.2 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]中的療效判定標準。采用尼莫地平法計算證候積分減少百分率,具體為[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。

臨床痊愈:癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%。

顯效:癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70且＜95%。

有效:癥狀、體征均有好轉,證候積分減少≥30且＜70%。

無效:癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少＜30%。

3.3 統計學方法

采用SPSS22.0軟件對所得數據進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗,不符合正態分布的計量資料比較采用秩和檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗,等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

由表2可見,治療組總有效率為88.0%,對照組為70.0%,兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后中醫證候積分比較

由表3可見,兩組治療前在大便泄瀉、腹脹腹痛、腸鳴、脘腹痞滿、食欲不振、倦怠乏力、神疲懶言 7個主要癥狀積分比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。兩組治療后主要癥狀積分均顯著提高（P＜0.05）,兩組治療后腹脹腹痛、腸鳴、脘腹痞滿積分比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,治療組大便泄瀉、食欲不振、倦怠乏力、神疲懶言及癥狀總積分顯著優于對照組,差異具有統計學意義（P＜0.05）。說明兩組均能有效改善非小細胞肺癌靶向藥物性相關性腹瀉的臨床癥狀,而足三里無瘢痕灸在改善大便泄瀉、食欲不振、倦怠乏力、神疲懶言主要相關癥狀和整體方面,具備明顯優勢。

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

主要癥狀因子 治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后大便泄瀉 1.08±0.32 2.67±0.211）2） 1.05±0.28 2.01±0.191）腹脹腹痛 1.12±0.13 2.32±0.101） 1.15±0.10 2.12±0.131）腸鳴 1.56±0.11 2.70±0.081） 1.45±0.13 2.65±0.111）脘腹痞滿 1.28±0.23 2.55±0.211） 1.29±0.20 2.02±0.161）食欲不振 1.00±0.15 2.98±0.021）2） 1.03±0.13 2.12±0.101）倦怠乏力 1.19±0.22 2.80±0.161）2） 1.11±0.25 2.00±0.091）神疲懶言 1.20±0.10 2.78±0.151）2） 1.23±0.08 2.01±0.171）癥狀總積分 8.43±1.26 18.8±0.931）2） 8.31±1.17 14.93±0.951）

4 討論

近年來,隨著現代醫學對基因分子領域研究的不斷深入,EGFR-TKI類靶向藥物已成為EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌的首選治療藥物[5]。EGFR-TKI類靶向藥物治療非小細胞肺癌過程中出現的最常見的消化系統不良反應主要包括腹瀉和肝損傷,其中腹瀉的發生率占居首位[5]。這不僅影響患者的生活質量和藥物依從性,嚴重時還會導致電解質和酸堿失衡,甚至危及生命[12]。因此,積極探尋應對非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉的防治方案迫在眉睫。

非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉歸屬中醫學“泄瀉”“洞泄”“飧瀉”等范疇。多數中醫醫家認為,靶向藥物相關性腹瀉多為虛證,或脾胃虛弱,或腎陽虛衰?！毒霸廊珪ば篂a》載:“泄瀉之本,無不由于脾胃?！薄八幎尽敝邢蛩幬镉侄嗑凸シ?故此類腹瀉的發生多責之于體虛與藥毒二因,多是因虛則瀉,因瀉愈虛[5]。當前,針對靶向藥物相關性腹瀉的中醫藥臨床研究頗多[13],相對于西藥對癥干預治療,中醫其優勢在于緩解泄瀉癥狀的同時,還可兼顧通調胃腸,能夠增進患者的食欲,甚至可以預防泄瀉的再次發生。

《扁鵲心書》:“保命之法,灼艾第一?！卑脑谥尾》啦?、養生保健等方面發揮著重要作用。無瘢痕灸即非化膿灸,是直接灸的一種,源自于《千金要方》中的“著膚灸”,因灸時痛苦小、灸后不留瘢、治療時間短等優點易被患者接受,對慢性虛弱性疾病或風、寒、濕邪為患的疾病尤為適宜[14]?！侗静輳男隆?“艾葉……以之灸火,能透諸經而除百病?！睙o瘢痕灸借助灸火對腧穴持續的溫熱刺激,能夠溫經補虛、扶陽固脫、調和氣血。非小細胞肺癌患者由于長期癌毒攻伐,加之口服的EGFR-TKI類靶向藥物性多偏涼,脾胃易損,身體愈虛。而有研究[15-16]表明,艾灸對增強患者體質以改善虛弱狀態、提高機體的免疫力和調節腸道菌群失調大有裨益。此外,不論是否因用藥所致的腸道運動改變,它都可以抑制腸道內容物的機械推進速度而治療相關性腹瀉類疾病[17]。足三里穴是足陽明胃經的合穴和胃的下合穴,“合治內府”,其經脈循行又“起于胃下口,下循腹里”與脾胃及腹部相關,故足三里穴向來是治療胃腸疾病的首選穴,從四總穴歌中的“肚腹三里留”便能很好表明足三里穴與肚腹之間的主治關系和密切聯系[18]。有研究[19-21]表明,足三里穴之所以能夠治療靶向藥物相關性腹瀉等胃腸系統疾病,是因為它對胃腸的特異性調節作用與其神經節段支配密切相關。針灸信息可以從局部解剖中的相應神經叢傳到下胸、腰及骶段神經根,再與胃腸傳入神經纖維相交換與整合從而發生調節胃腸功能的特異性效應?？傊?足三里無瘢痕灸是集艾灸和腧穴的雙重作用,具有健脾和胃、補虛止瀉的功效,能夠有效改善非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉的臨床癥狀,且能幫助提高患者的免疫水平,為提高相關靶向藥物應用的依從性和實施下一步的系統治癌方案奠定良好的基礎。

通過臨床觀察研究發現,足三里無瘢痕灸治療脾胃虛弱型非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉安全有效,在改善腹瀉相關癥狀和增強患者體質方面明顯優于西藥治療。但值得注意的是,在臨床實施足三里無瘢痕灸時要嚴格按照施灸操作規范,防止艾火掉落燙傷患者。未來可增加隨訪和安全性評價、擴大中醫證型研究以及進一步開展相關的動物實驗和臨床機制研究,為足三里無瘢痕灸治療脾胃虛弱型非小細胞肺癌靶向藥物相關性腹瀉的臨床應用提供科學的實驗依據。