腎素-血管緊張素系統調節劑對抗腫瘤藥的輔助作用綜述

徐詣芝 張劼 楊海燕

中圖分類號 R730.51;R730.53;R969.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）06-0758-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.06.19

摘 要 腎素-血管緊張素系統（RAS）調節劑包括腎素抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體激動劑和血管緊張素1-7等。本文通過檢索1992年1月-2021年6月發表的相關文獻，就RAS調節劑對抗腫瘤藥的輔助作用進行匯總和分析。RAS調節劑可減輕抗腫瘤藥的心臟毒性、血液學毒性、周圍神經毒性等，并具有腎臟保護作用;其聯合化療藥物可促進藥物體內遞送，聯合靶向藥物可抑制血管生成并改善旁路激活，聯合免疫檢查點抑制劑可增強腫瘤免疫反應進而提高抗腫瘤藥的療效。含RAS調節劑和抗腫瘤藥的聯合治療模式有望減少抗腫瘤藥的副作用、增強其療效，并改善患者預后。

關鍵詞 腎素-血管緊張素系統;調節劑;惡性腫瘤;靶向治療;化學治療;免疫治療

Review on the adjuvant effects of renin-angiotensin system regulators on antitumor drugs

XU Yizhi1，ZHANG Jie2，YANG Haiyan2（1. Dept. of Hematology， Chongqing General Hospital， Chongqing? 400014， China; 2. Dept. of Geriatrics， Chongqing General Hospital， Chongqing 400014， China）

ABSTRACT? ?The regulators of renin-angiotensin system （RAS） include renin inhibitors， angiotensin converting enzyme inhibitors， angiotensin Ⅱ receptor blockers， angiotensin Ⅱ receptor agonists and angiotensin 1-7. This paper summarizes and analyzes the adjuvant effects of RAS regulators on antitumor drugs by searching the literature published from January 1992 to June 2021. The regulators of RAS can reduce the cardiotoxicity， hematological toxicity and peripheral neurotoxicity of antitumor drugs， and has renal protective effect; the regulators of RAS combined with other chemotherapy drugs show favorable effects on promoting chemotherapeutic drugs delivery， improving anti-angiogenesis and bypass activation of targeted drugs， enhancing tumor immune response of immune checkpoint inhibitors， so as to improve therapeutic efficacy of antitumor drugs. The combination of RAS regulators with antitumor drugs is expected to reduce the side effects of antitumor drugs， enhance its efficacy and improve the prognosis of patients.

KEYWORDS? ?renin-angiotensin system; regulator; malignant tumor; targeted treatment; chemotherapy; immunotherapy

惡性腫瘤的藥物治療，包括化療、靶向治療和免疫治療，但常因毒副作用不能耐受、療效不盡人意而導致腫瘤不可控。腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）不僅與惡性腫瘤的發生發展密切相關，其調節劑還可輔助抗腫瘤藥起到減毒增效的作用[1]。RAS調節劑包括腎素抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEIs）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARBs）、血管緊張素Ⅱ受體（angiotensin Ⅱ receptor，AT2R）激動劑和血管緊張素1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）等。

一項納入了55項研究的薈萃分析顯示，ACEIs/ARBs的應用使惡性腫瘤患者的總生存時間（overall survival，OS）和無進展生存時間（progression-free survival，PFS）均顯著延長[風險比（hazard ratio，HR）=0.82，95%置信區間（confidence interval，CI）（0.77，0.88），P<0.001;HR=0.74，95%CI（0.66，0.84），P<0.001];亞組分析結果顯示，與未使用ACEIs/ARBs者相比，使用ARBs者的OS顯著延長[HR=0.80，95%CI（0.67，0.95），P=0.01]，而使用ACEIs者的OS略有延長，但差異無統計學意義[HR=0.94，95%CI（0.85，1.04），P=0.27][2]。為了探索RAS調節劑對抗腫瘤藥的影響，筆者以“血管緊張素”“化學治療”“靶向治療”“免疫治療”“癌癥”“骨髓”“造血”“白血病”“淋巴瘤”“骨髓瘤”“angiotensin”“chemotherapy”“target therapy”“immunotherapy”“cancer”“carcinoma”“neoplasms”“marrow”“hematopoiesis”“leukemia”“lymphoma”“myeloma”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Embase等數據庫中組合查詢了1992年1月-2021年6月發表的相關文獻849篇，選取其中有效文獻49篇，對RAS調節劑對抗腫瘤藥的輔助作用進行匯總分析，以探索腫瘤治療中新的藥物聯合治療模式，從而更好地達到減少毒副作用、提高治療效果、改善疾病預后的目的。

1 RAS調節劑對抗腫瘤藥的輔助作用

RAS調節劑對抗腫瘤藥的影響，一方面在于其對患者器官的保護作用，可減少抗腫瘤藥的毒副作用[3-4];另一方面可能在于其增加了抗腫瘤藥的療效[5]，從而起到了減毒增效的作用。

1.1 減少抗腫瘤藥的毒副作用

研究發現，RAS調節劑可減輕抗腫瘤藥的心臟毒性、血液學毒性和周圍神經毒性等常見的毒副作用，有利于標準抗腫瘤治療方案順利、足量、按時完成，延長患者OS，提高患者生活質量，并有助于降低醫療成本[3-4]。

1.1.1 減少抗腫瘤藥的心臟毒性 局部RAS首先被發現存在于心肌細胞上[6]。已有文獻證實，RAS調節劑（如ACEIs、ARBs）不僅可阻斷血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）的心肌損傷作用，還可促進Ang 1-7的生成，從而起到心臟保護作用[6]。抗腫瘤藥心臟毒性的發生機制主要在于藥物導致的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成、拓撲異構酶2β誘導的氧化應激均可使心肌細胞受到損傷;或是影響原癌基因人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）/HER4信號轉導，減少了心臟保護性HER2/HER4異二聚體的形成，最終導致病理性心臟重塑[3-4]。誘發心臟毒性的抗腫瘤藥包括HER2抑制劑（如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼等）和蒽環類、紫杉烷類、氟尿嘧啶類化療藥物等。

RAS在心肌細胞應激反應中發揮著重要作用。Ang Ⅱ可促進氧化應激，影響HER2/HER4信號轉導，導致心臟重塑、心肌細胞肥大和纖維化。RAS調節劑可通過改善Ang Ⅱ誘導的病理性心肌重塑來預防抗腫瘤藥的心臟毒性[3，5]。大量臨床研究發現，在乳腺癌患者使用蒽環類藥物和/或曲妥珠單抗治療期間聯合ACEIs/ARBs可減輕心臟毒性，減緩抗腫瘤藥介導的左室射血分數下降：MANTICORE 101-breast研究為一項雙盲、多中心、隨機對照研究，納入了接受曲妥珠單抗治療的94例乳腺癌患者，結果發現，與單用曲妥珠單抗治療比較，聯用培哚普利能減緩曲妥珠單抗導致的左室射血分數下降[（-5±5）%vs.（-3±4）%，P=0.001]，且培哚普利是維持患者左室射血功能的獨立預測因子[7];另一項納入了468例乳腺癌患者的雙盲、多中心、隨機對照研究顯示，賴諾普利降低了接受蒽環類藥物聯合曲妥珠單抗治療的患者心臟毒性的發生率（37%vs. 47%，P=0.011），減少了曲妥珠單抗治療中斷的次數[8];PRADA研究為一項2×2析因、雙盲、隨機對照研究，納入了130例無嚴重并發癥的早期乳腺癌成年女性患者，給予坎地沙坦聯合曲妥珠單抗和/或蒽環類藥物治療，抗腫瘤治療后停用坎地沙坦，結果顯示，坎地沙坦組患者的左室射血分數下降率顯著低于安慰劑組（0.8%vs. 2.6%，P=0.026）[9];近期該研究更新了隨訪數據（中位隨訪23個月），結果顯示，抗腫瘤治療期間給予的坎地沙坦并不能阻止抗腫瘤藥治療2年后患者左室射血分數的降低，這可能與坎地沙坦用藥時間不足有關[10];一項針對2001-2009年新診斷的6 542例66歲及以上患者的真實世界數據隊列研究顯示，隨訪5年內，ACEIs使用者的心臟毒性發生率[HR=0.77，95%CI（0.62，0.95），P<0.05]和全因死亡率[HR=0.79，95%CI（0.70，0.90），P<0.05]均較低[11]。

除了臨床和真實世界數據研究，臨床前實驗也在不斷探索RAS調節劑減少抗腫瘤藥心臟毒性的劑量、組合和應用模式：Olorundare等[12]開展的一項動物實驗研究結果表明，單用賴諾普利、纈沙坦或者兩藥聯用均可逆轉曲妥珠單抗致心臟損傷相關實驗室和病理指標的變化;一項動物實驗還發現，除了ACEIs和ARBs，腎素抑制劑阿利吉侖對他克莫司所致大鼠心臟毒性也具有對抗作用[13]。然而，腎素抑制劑雖可更高效地減少Ang Ⅱ的生成，但也可同時減少Ang 1-7的生成，故其對心臟的保護作用可能有限[13]。這方面的研究報道少，且近年無進一步的基礎研究及臨床數據，尚待進一步驗證。

1.1.2 促進化療后骨髓抑制的恢復 在造血系統亦發現骨髓RAS的存在，其能參與并調控原始和成熟血細胞的生成[14]。有研究指出，活性肽Ang Ⅱ促進了骨髓、臍血造血祖細胞向紅系祖細胞的分化及擴增，外源性給予Ang Ⅱ能促進小鼠體內造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）的增殖和分化[15]。活性肽Ang 1-7除了通過激活Mas受體而具有對抗調節Ang Ⅱ病理作用的能力外，還能夠模擬Ang Ⅱ而發揮促進HSC分化的作用[16]。當化療藥物引起骨髓抑制時，HSC的Mas受體表達會明顯增高，Ang 1-7可與之結合，并通過激活Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）來增加化療后骨髓中髓系細胞、巨核細胞和紅系祖細胞的濃度;且Ang 1-7與重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）、重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）等重組人造血因子有協同作用，能促進化療后患者骨髓抑制的恢復[16]。一項針對卵巢癌的Ⅱb期臨床研究結果表明，患者經吉西他濱+鉑類雙藥化療后再皮下注射Ang 1-7 100 mg/kg，可降低化療后血小板減少的發生率及嚴重程度[17]。Nle3-Ang 1-7是用正亮氨酸替代Ang 1-7第3位纈氨酸所得的Ang 1-7類似物，其外用時可顯示出比Ang 1-7更強的促進傷口愈合的能力[18]。為了提高臨床用藥的便利性，Gaffney等[19]以吉西他濱誘導的骨髓抑制模型小鼠為對象，比較了由β-環糊精制成的Ang 1-7、Nle3-Ang 1-7口服制劑與Ang 1-7、Nle3-Ang 1-7皮下注射劑對小鼠骨髓抑制的恢復能力，結果顯示，兩者效果相當。

1.1.3 減少抗腫瘤藥的周圍神經毒性 雖然RAS在大腦中的功能目前尚未完全清楚，但越來越多的研究表明該系統與神經性疼痛有關[20]。在與疼痛傳遞、調節和感知的大腦相關區域（如丘腦和下丘腦核、藍斑、中央杏仁核和孤束核）中均發現了AT1R和AT2R的存在[21-22]。RAS調節劑可為接受具有周圍神經毒性化療藥物治療的患者提供神經保護作用[23]。一項基于紫杉醇致痛覺過敏大鼠模型的基礎研究顯示，氯沙坦可通過抑制背根神經節炎癥介質的表達來減輕化療引起的神經性疼痛[24]。在長春新堿致機械性異常性疼痛的小鼠模型研究中，坎地沙坦和AT2R激動劑被證實均可促進小鼠的觸覺敏感性完全恢復正常，但其中只有AT2R激動劑顯示出針對長春新堿致神經元損傷的神經保護作用[25]。Bessaguet等[26]的研究顯示，坎地沙坦預防功能性感覺神經病變的作用可能來源于其減弱AT1R介導的腎素釋放負反饋，從而增強了Ang Ⅱ-AT2R的信號轉導，進而增強了AT2R激動后的神經保護作用。筆者推測，AT2R激動劑在減少抗腫瘤藥周圍神經毒性方面的療效比其他RAS調節劑更佳，但尚需更多研究進行驗證。

1.1.4 具有腎臟保護作用 抗血管生成藥常有引發蛋白尿的副作用，而ACEIs/ARBs具有改善蛋白尿、保護腎臟的作用。Nihei等[27]通過回顧性分析2008-2014年在11家醫院接受抗血管生成藥貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌患者的臨床資料發現，ACEIs/ARBs使用者的蛋白尿發生率顯著低于未使用者（P=0.037）。

1.2 增強抗腫瘤藥的療效

越來越多的臨床前研究證實，RAS參與了惡性腫瘤的發生和進展，這促使學者們就RAS調節劑對抗腫瘤藥的增效作用進行了研究[28]。

1.2.1 RAS調節劑聯合化療藥物 Zhao等[29]回顧性分析了2010-2014年在美國馬薩諸塞州總醫院和布萊根婦女醫院接受化療的ⅢC/Ⅳ期卵巢癌患者的臨床資料，結果顯示，ACEIs/ARBs的使用與死亡風險顯著降低相關[HR=0.55，95%CI（0.36，0.95），P=0.004]，且與服用其他抗高血壓藥組患者相比，ACEIs/ARBs組患者的OS延長了30個月。該研究團隊進一步通過動物實驗發現，氯沙坦通過使腫瘤基質正常化來改善靜脈注射紫杉醇以及腹腔注射多柔比星的體內遞送，進而增強了化療療效，減少了卵巢癌模型動物體內的腹水。Murphy等[30]進行了一項單臂Ⅱ期臨床試驗，納入了49例未曾治療且不可行切除術的局部晚期胰腺癌患者，其中39例接受了8周期的FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康）聯合氯沙坦治療，繼之給予放化療，這種全新輔助治療的方式起到了腫瘤降期的作用，使患者手術完全切除率達到了61%，提示新輔助治療與氯沙坦聯合應用可提高抗腫瘤療效。Kasi等[31]回顧性分析了114例轉移性胰腺癌患者的臨床數據，發現氯沙坦聯合化療患者與單純化療患者在OS、PFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）方面均無明顯差異;對接受FOLFIRINOX方案化療的患者進行的亞組分析結果顯示，氯沙坦聯合化療組患者的PFS較單純化療組更長，但差異無統計學意義（350 d vs. 101 d，P=0.060 4），其原因可能是樣本量較小，故尚需進行樣本量更大的隊列研究以驗證氯沙坦和FOLFIRINOX方案在局部晚期惡性腫瘤新輔助治療中的益處是否也適用于轉移性惡性腫瘤。

1.2.2 RAS調節劑聯合小分子靶向藥物 鑒于RAS調節劑在血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路和血管生成中的獨立作用，既往臨床研究多集中在RAS調節劑聯合抗血管生成靶向藥物的作用上[32-35]。ACEIs/ARBs與抗血管生成藥（如培唑帕尼、舒尼替尼）聯用是否能改善轉移性腎癌患者的預后尚有爭議。Izzedine等[32]展開的回顧性分析納入了2004-2013年接受舒尼替尼一線治療的213例轉移性腎癌患者（中位隨訪時間為3.6年），發現ACEIs/ARBs使用者較未使用ACEIs/ARBs者擁有更長的OS[HR=0.40，95%CI（0.24，0.66），P<0.001]和PFS[HR=0.55，95%CI（0.35，0.86），P=0.009]。McKay等[33]對4 736例Ⅱ、Ⅲ期腎癌患者進行了匯總分析，其中1 487例患者接受了ACEIs/ARBs治療，其OS相較于未使用ACEIs/ARBs者有明顯獲益（31.12個月vs. 21.94個月，P<0.000 1）。但Sorich等[34]在對兩項共計1 545例接受培唑帕尼或舒尼替尼治療的Ⅲ期轉移性腎癌患者的隨機對照試驗的匯總分析中并未觀察到基線ACEIs/ARBs使用與OS[HR=0.97，95%CI（0.80，1.18），P=0.80]或PFS[HR=0.88，95%CI（0.73，1.06），P=0.17]相關。一項回顧性分析研究了343例一線接受舒尼替尼或帕唑帕尼治療的腎癌患者的臨床數據，發現ACEIs/ARBs的使用未能顯著改善患者的OS或PFS[35]。此外，RAS調節劑對鼻咽癌、肝癌、肺癌等惡性腫瘤均有抑制作用，其機制涉及對促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等多條信號通路的抑制作用[36-39]。而MAPK、PI3K/PKB等旁路激活是小分子靶向藥物耐藥的重要機制之一[40-42]。可見，RAS調節劑聯合小分子靶向藥物可能通過抑制多通路的旁路激活而降低小分子靶向藥物的耐藥性。

1.2.3 RAS調節劑聯合免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytoto- xic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）單抗和程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）單抗/程序性死亡蛋白1配體（programmed death ligand-1，PD-L1）單抗等，可通過恢復或激活T細胞功能來發揮抗腫瘤的作用[43]。不同瘤種的腫瘤細胞對免疫檢查點抑制劑的反應不一，如何通過聯合治療來增強免疫反應性是目前的研究熱點[43]。大量研究證實，組織局部的Ang Ⅱ具有促進成纖維細胞增殖的作用[44-46]。成纖維細胞是一種重要的基質細胞，在腫瘤微環境中可被激活形成癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），后者有助于腫瘤細胞免疫抑制微環境的形成[45]。外源性給予Ang 1-7可抑制骨髓間充質干細胞向成纖維細胞等基質細胞分化[47]。RAS調節劑可通過減少CAFs和細胞外基質來調節免疫細胞并改善細胞缺氧狀態，從而增強腫瘤免疫反應[48-49]。一項納入了299例胰腺導管腺癌術后患者的回顧性研究結果顯示，長期使用ACEIs/ARBs者與未使用者相比具有更長的OS，而這種作用與ACEIs/ARBs影響腫瘤細胞的免疫微環境有關[50]。Xie等[51]使用以4T1乳腺癌細胞構建的小鼠腫瘤模型進行研究，發現坎地沙坦可通過阻斷Ang Ⅱ信號轉導來提高PD-1/CTLA-4單抗的療效;坎地沙坦聯合PD-1/CTLA-4單抗在同源BALB/c小鼠的CT26結腸腫瘤模型中也取得了類似效果，使得模型小鼠的OS明顯延長。RAS調節劑聯合免疫檢查點抑制劑可能是一種潛在有效的治療模式，但尚需進一步的臨床試驗證實。

2 結語

綜上所述，RAS調節劑聯合抗腫瘤藥能起到減毒增效的作用，可能是一種潛在有效的抗腫瘤治療模式。RAS調節劑能減輕抗腫瘤藥的心臟毒性、血液學毒性、周圍神經毒性等，并具有腎臟保護作用，其機制可能在于其可減輕氧化應激、抑制炎癥介質從而保護心肌、減輕神經性疼痛，并能激活JAK2通路從而刺激骨髓造血恢復等。下一步研究可從機制出發，比較不同RAS調節劑對不同器官保護效力的差異，優化化療藥物與RAS調節劑的不同聯合方案，從而針對性減少某些化療藥物特異的毒副作用。從理論上分析，RAS調節劑可通過使腫瘤基質正常化來促進化療藥物體內遞送、增強靶向藥物的抗血管生成作用、提高腫瘤的免疫原性，從而增強化療藥物、靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的療效;但目前RAS調節劑聯合靶向藥物是否增效尚有爭議，聯合免疫檢查點抑制劑的益處尚停留在基礎研究水平，還需大樣本的臨床研究進一步證實。

參考文獻

[ 1 ] JIANG H R，TAI Z G，CHEN Z J，et al. Clinical applicability of renin-angiotensin system inhibitors in cancer treatment[J]. Am J Cancer Res，2021，11（2）：318-336.

[ 2 ] SUN H，LI T，ZHUANG R Y，et al. Do renin-angiotensin system inhibitors influence the recurrence，metastasis，and survival in cancer patients：evidence from a meta-analysis including 55 studies[J]. Medicine（Baltimore），2017，96（13）：e6394.

[ 3 ] PINTER M，KWANTEN W J，JAIN R K. Renin-angiotensin system inhibitors to mitigate cancer treatment-related adverse events[J]. Clin Cancer Res，2018，24（16）：3803- 3812.

[ 4 ] TRAPANI D，ZAGAMI P，NICOLò E，et al. Management of cardiac toxicity induced by chemotherapy[J]. J Clin Med，2020，9（9）：E2885.

[ 5 ] RADIN D P，KREBS A，MAQSUDLU A，et al. Our ACE in the HOLE：justifying the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors as adjuvants to standard chemothe-? ? ?rapy[J]. Anticancer Res，2018，38（1）：45-49.

[ 6 ] PACKER M，MCMURRAY J J V. Importance of endogenous compensatory vasoactive peptides in broadening the effects of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of heart failure[J]. Lancet，2017，389（10081）：1831-1840.

[ 7 ] PITUSKIN E，MACKEY J R，KOSHMAN S，et al. Multidisciplinary approach to novel therapies in cardio-onco- logy research（MANTICORE 101-breast）：arandomized trial for the prevention of trastuzumab-associated cardioto- xicity[J]. J Clin Oncol，2017，35（8）：870-877.

[ 8 ] GUGLIN M，KRISCHER J，TAMURA R，et al. Rando- mized trial of lisinopril versus carvedilol to prevent trastuzumab cardiotoxicity in patients with breast cancer[J]. J Am Coll Cardiol，2019，73（22）：2859-2868.

[ 9 ] GULATI G，HECK S L，REE A H，et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy（PRADA）：a 2×2 factorial，randomized，placebo-controlled，double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol[J]. Eur Heart J，2016，37（21）：1671-1680.

[10] HECKSL，MECINAJ A，REE AH，et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy（PRADA）：extended follow-up of a 2×2 factorial，randomized，placebo-controlled，double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol[J]. Circulation，2021，143（25）：2431-2440.

[11] WITTAYANUKORN S，QIAN JJ，WESTRICK S C，et al. Prevention of trastuzumab and anthracycline-induced cardiotoxicity using angiotensin-converting enzyme inhibitors or β-blockers in older adults with breast cancer[J]. Am J Clin Oncol，2018，41（9）：909-918.

[12] OLORUNDARE O E，ADENEYE A A，AKINSOLA A O，et al. Therapeutic potentials of selected antihypertensive agents and their fixed-dose combinations against trastuzumab-mediated cardiotoxicity[J]. Front Pharmacol，2020，11：610331.

[13] AL-HARBI N O，IMAM F，NADEEM A，et al. Protection against tacrolimus-induced cardiotoxicity in rats by olme- sartan and aliskiren[J]. Toxicol Mech Methods，2014，24（9）：697-702.

[14] RODGERS KE，DIZEREGA G S. Contribution of the local RAS to hematopoietic function：anovel therapeutic target[J]. Front Endocrinol（Lausanne），2013，4：157.

[15] KIM S，ZINGLER M，HARRISON J K，et al. Angiotensin Ⅱ regulation of proliferation，differentiation，and engraftment of hematopoietic stem cells[J]. Hypertension，2016，67（3）：574-584.

[16] RODGERS K E，ESPINOZA T B，RODA N，et al. Angiotensin-（1-7） synergizes with colony-stimulating factors in hematopoietic recovery[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2013，72（6）：1235-1245.

[17] PHAM H，SCHWARTZ B M，DELMORE J E，et al. Pharmacodynamic stimulation of thrombogenesis by angiotensin（1-7）in recurrent ovarian cancer patients receiving gemcitabine and platinum-based chemotherapy[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（4）：965-972.

[18] RODGERS K E，ESPINOZA T，FELIX J，et al. Acceleration of healing，reduction of fibrotic scar，and normalization of tissue architecture by an angiotensin analogue，NorLeu3-A（1-7）[J]. PlastReconstr Surg，2003，111（3）：1195-1206.

[19] GAFFNEY K，WEINBERG M，SOTO M，et al. Development of angiotensin Ⅱ（1-7） analog as an oral therapeutic for the treatment of chemotherapy-induced myelosuppression[J]. Haematologica，2018，103（12）：e567-e570.

[20] BALOGH M，AGUILAR C，NGUYEN N T，et al. Angiotensin receptors and neuropathic pain[J]. Pain Rep，2021，6（1）：e869.

[21] PREMER C，LAMONDIN C，MITZEY A，et al. Immunohistochemical localization of AT1a，AT1b，and AT2 angiotensin Ⅱ receptor subtypes in therat adrenal，pituitary，and brain with a perspective commentary[J]. Int J Hypertens，2013，2013：175428.

[22] DE KLOET A D，WANG L，LUDIN J A，et al. Reporter mouse strain provides a novel look at angiotensin type-2 receptor distribution in the central nervous system[J]. Brain Struct Funct，2016，221（2）：891-912.

[23] ROLDAN C J，SONG J，ENGLE M P，et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers modulate the function of myelinated fibers after chemotherapy：aquantitative sensory testing study[J]. Pain Physician，2017，20（4）：281-292.

[24] KIM E，HWANG S H，KIM H K，et al. Losartan，an angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist，alleviates mechanical hyperalgesia in a rat model of chemotherapy-induced neuropathicpain by inhibiting inflammatory cytokines in the dorsal root Ganglia[J]. Mol Neurobiol，2019，56（11）：7408-7419.

[25] BESSAGUET F，DANIGO A，BOUCHENAKI H，et al. Neuroprotective effect of angiotensin Ⅱ type 2 receptor stimulation in vincristine-induced mechanical allody- nia[J]. Pain，2018，159（12）：2538-2546.

[26] BESSAGUET F，DANIGO A，MAGY L，et al. Candesartan prevents resiniferatoxin-induced sensory small-fiber neuropathy in mice by promoting angiotensin Ⅱ-mediated AT2 receptor stimulation[J]. Neuropharmacology，2017，126：142-150.

[27] NIHEI S，SATO J，HARADA T，et al. Antiproteinuric effects of renin-angiotensin inhibitors in lung cancer patients receiving bevacizumab[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2018，81（6）：1051-1059.

[28] YANG J，YANG X，GAO L，et al. The role of the renin-angiotensin system inhibitors in malignancy：a review[J]. Am J Cancer Res，2021，11（3）：884-897.

[29] ZHAO Y X，CAO J H，MELAMED A，et al. Losartan treatment enhances chemotherapy efficacy and reduces ascites in ovarian cancer models by normalizing the tumor stroma[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2019，116（6）：2210-2219.

[30] MURPHY J E，WO J Y，RYAN D P，et al. Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX in combination with losartan followed by chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer：a phase 2 clinical trial[J]. JAMA Oncol，2019，5（7）：1020-1027.

[31] KASI A，ALLEN J，MEHTA K，et al. Association of losartan with outcomes in metastatic pancreatic cancer patients treated with chemotherapy[J]. J Clin Transl Res，2021，7（2）：257-262.

[32] IZZEDINE H，DEROSA L，LE TEUFF G，et al. Hypertension and angiotensin system inhibitors：impact on outcome in sunitinib-treated patients for metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol，2015，26（6）：1128-1133.

[33] MCKAY R R，RODRIGUEZ G E，LIN X，et al. Angiotensin system inhibitors and survival outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Clin Cancer Res，2015，21（11）：2471-2479.

[34] SORICH M J，KICHENADASSE G，ROWLAND A，et al. Angiotensin system inhibitors and survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with VEGF- targeted therapy：a pooled secondary analysis of clinical trials[J]. Int J Cancer，2016，138（9）：2293-2299.

[35] FIALA O，OSTA?OV P，ROZSYPALOVá A，et al. Impact of concomitant cardiovascular medication on survival of metastatic renal cell carcinoma patients treated with sunitinib or pazopanib in the first line[J]. Target Oncol，2021，16（5）：643-652.

[36] LIN Y T，WANG H C，TSAI M H，et al. Angiotensin Ⅱ receptor blockers valsartan and losartan improve survival rate clinically and suppress tumor growth via apoptosis related to PI3K/AKT signaling in nasopharyngeal carci-? ?noma[J]. Cancer，2021，127（10）：1606-1619.

[37] LIN Y T，WANG H C，CHUANG H C，et al. Pre-treatment with angiotensin-（1-7） inhibits tumor growth via autophagy by downregulating PI3K/Akt/mTOR signaling in human nasopharyngeal carcinoma xenografts[J]. J Mol Med（Berl），2018，96（12）：1407-1418.

[38] QI R，LEI C G，BAI Y X，et al. The AT1/Raf/ERK1/2 signaling pathway is involved in angiotensin Ⅱ-enhanced proliferation of hepatic carcinoma cells[J]. Neoplasma，2019，66（1）：83-91.

[39] NI L，FENG Y，WAN H Y，et al. Angiotensin-（1-7） in- hibits the migration and invasion of A549 human lung? ? adenocarcinoma cells through inactivation of the PI3K/Akt and MAPK signaling pathways[J]. Oncol Rep，2012，27（3）：783-790.

[40] DUTTA A，HUTCHISON R E，MOHI G. Hmga2 promotes the development of myelofibrosis in Jak2V617F knockin mice by enhancing TGF-β1 and Cxcl12 pathways[J]. Blood，2017，130（7）：920-932.

[41] STIVALA S，CODILUPI T，BRKIC S，et al. Targeting compensatory MEK/ERK activation increases JAK inhibitor efficacy in myeloproliferative neoplasms[J]. J Clin Invest，2019，129（4）：1596-1611.

[42] MEYER S C. Mechanisms of resistance to JAK2 inhibitors in myeloproliferative neoplasms[J]. Hematol Oncol Clin North Am，2017，31（4）：627-642.

[43] SALMANINEJAD A，VALILOU S F，SHABGAH A G，et al. PD-1/PD-L1 pathway：basic biology and role in cancer immunotherapy[J]. J Cell Physiol，2019，234（10）：16824- 16837.

[44] SYSOEVA V Y，AGEEVA L V，TYURIN-KUZMIN P A，et al. Local angiotensin Ⅱ promotes adipogenic differentia- tion of human adipose tissue mesenchymal stem cells through type 2 angiotensin receptor[J]. Stem Cell Res，2017，25：115-122.

[45] GASIūNIEN? M，PETKUS G，MATUZEVI?IUS D，et al. Angiotensin Ⅱ and TGF-β1 induce alterations in human amniotic fluid-derived mesenchymal stem cells leading to cardiomyogenic differentiation initiation[J]. Int J Stem Cells，2019，12（2）：251-264.

[46] JIANG X，WU F，XU Y，et al. A novel role of angiotensin Ⅱ in epidermal cell lineage determination：angiotensin Ⅱpromotes the differentiation of mesenchymal stem cells&nbsp; into keratinocytes through the p38 MAPK，JNK and JAK2 signalling pathways[J]. Exp Dermatol，2019，28（1）：59- 65.

[47] PAPINSKA A M，MORDWINKIN N M，MEEKS C J，et al. Angiotensin-（1-7）administration benefits cardiac，renal and progenitor cell function in db/db mice[J]. Br J Pharmacol，2015，172（18）：4443-4453.

[48] PINTER M，JAIN R K. Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment：implications for immunotherapy[J]. Sci Transl Med，2017，9（410）：eaan5616.

[49] VALLEJO-ARDILA D L，FIFIS T，BURRELL L M，et al. Renin-angiotensin inhibitors reprogram tumor immune microenvironment：a comprehensive view of the influences on anti-tumor immunity[J]. Oncotarget，2018，9（84）：35500-35511.

[50] LIU H，NAXEROVA K，PINTER M，et al. Use of angiotensin system inhibitors is associated with immune activation and longer survival in nonmetastatic pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Clin Cancer Res，2017，23（19）：5959-5969.

[51] XIE G Z，CHENG T，LIN J，et al. Local angiotensin Ⅱ contributes to tumor resistance to checkpoint immunothe- rapy[J]. J Immunother Cancer，2018，6（1）：88.

（收稿日期：2021-08-19 修回日期：2022-02-28）

（編輯：胡曉霖）