乳腺纖維瘤病樣化生性癌3例臨床病理分析

田小麗，黃文先，袁靜萍

乳腺化生性癌為一組罕見的異質性乳腺浸潤性癌，占浸潤性乳腺癌的0.2%～1%，其特征在于腫瘤性上皮向鱗狀細胞和(或)間葉樣成分分化，間葉樣成分包括但不限于梭形、軟骨樣和骨細胞等。WHO(2019)乳腺腫瘤分類中乳腺纖維瘤病樣化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)是化生性癌的獨立類型，以梭形細胞增生為主要表現，細胞形態溫和，可見局部復發和轉移，預后相對較好，臨床罕見，無特殊的臨床特征及影像學表現，易誤診或漏診。本文回顧性分析3例FLMC的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后，旨在提高對該腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016年1月～2021年5月武漢大學人民醫院確診的3例FLMC，患者均為女性，年齡43～58歲。發現腫塊2周～1年，3例均為首次發現。腫瘤直徑2.3～4.3 cm。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片，HE染色。免疫組化染色采用SP法。一抗p63、SMA、desmin、CK、CK5/6、CK34βE12、β-catenin、Ki-67購自Dako公司，ER、HER-2、PR購自Roche公司。

2 結果

2.1 臨床特征例1女性，54歲，因發現右側乳腺腫塊2周就診。CT示右側乳腺腫塊大小3.1 cm×2.4 cm，邊緣毛刺，乳腺癌可能。切除右側乳腺腫塊送病理檢查。例2女性，58歲，因發現左側乳房包塊1年伴輕度疼痛就診。超聲示左側乳腺見一大小2.3 cm×1.4 cm低回聲光團，形態不規則，邊緣毛糙，內部回聲不均，內見強回聲光斑，未見明顯血流信號。考慮BI-RADS 4c類。彩超檢查示雙側腋下見數個淋巴結回聲，邊界清，左側腋窩其中一淋巴結直徑約1 cm，右側腋窩其中一淋巴結直徑約1.5 cm。切除左側乳腺腫塊送病理檢查。例3女性，43歲，發現右側乳腺包塊1個月，伴壓痛，腫塊質硬，活動度可。鉬靶示右側乳腺團塊狀密度增高影，大小4.3 cm×3.9 cm，邊界清，可見斑點狀鈣化灶，雙側腋窩未見增大淋巴結影，考慮BI-RADS 4a類。行B超引導下右側乳腺腫塊+腋窩淋巴結穿刺活檢。

2.2 病理檢查眼觀：例1：切開乳腺組織見一直徑3 cm的卵圓形腫物，邊界不清，無包膜，切面均質灰白色，質硬，未見出血、壞死及鈣化。例2：切開乳腺組織見一大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm灰白色腫物，切面灰白色，質中，邊界清。例3：穿刺標本，灰白色細線樣物9條，直徑0.2 cm，長1.1～1.7 cm。鏡檢：乳腺組織正常小葉結構消失，腫瘤主要由淡嗜酸性胞質的溫和梭形細胞構成，細胞核細長，兩端呈錐形，染色質細膩，未見明顯核分裂象，梭形細胞呈波浪狀、交錯的束狀和長束狀排列，梭形細胞間可見局灶鱗狀細胞巢(圖1A)，可見梭形細胞包繞正常乳腺導管上皮(圖1B)和神經(圖1C)，腫瘤呈指狀浸潤臨近組織，間質具有不同程度的膠原化(圖1D)。免疫表型：腫瘤細胞p63(圖2A)、SMA(圖2B)、CK、CK5/6和CK34βE12(圖2C)均陽性，desmin、ER、HER-2、PR和β-catenin均陰性，Ki-67增殖指數約5%(圖2D)，PTEN(陽性，未缺失)，p53(散在陽性，野生型)。

圖1 FLMC的組織學特征：A.腫瘤由溫和的梭形細胞構成，其間見鱗狀細胞巢；B.梭形細胞包繞正常乳腺導管上皮；C.梭形細胞包繞神經；D.腫瘤呈指狀浸潤臨近組織，間質具膠原化 圖2 FLMC中蛋白的表達，SP法：A.p63陽性；B.SMA陽性；C.CK34βE12陽性；D.Ki-67增殖指數約5%

2.3 病理診斷3例均為FLMC。

2.4 治療及預后例1行右側乳腺+腋窩淋巴結切除術，淋巴結未見癌轉移，術后未行放、化療。例2行左側乳腺切除+前哨淋巴結活檢，淋巴結未見轉移，術后未行放、化療。例3右側腋窩淋巴結穿刺活檢涂片見個別核異質細胞，按6TCb方案行新輔助化療后行右側乳腺+腋窩淋巴結切除術。腋窩淋巴結無癌轉移、有化療反應5枚，無癌轉移、無化療反應9枚。新輔助治療反應Miller-Payne分級系統評估：2級。RCB分級系統評估：RCB 2.618，分級：RCB-Ⅱ。PD-L1免疫組化(SP142)：1%

3 討論

1999年Gobbi等選取了具有化生特征的241例乳腺腫瘤，對其中30例低級別梭形細胞占95%以上的病例進行調查，研究發現雖然腫瘤局部復發率高，但未見淋巴結復發或遠處轉移。因此，他們提出了“具有顯著纖維瘤樣的化生性乳腺腫瘤”的概念[1]。Sneige等[2]回顧性分析24例具有相同定義的病例，發現局部復發2例，肺轉移2例。因此，他們提出使用“低級別纖維瘤病樣梭形細胞癌”術語。此外，Lamovec等[3]報道1例淋巴結轉移病例。FLMC在WHO(2019)乳腺腫瘤分類中被歸類為一種特殊類型的化生性癌。

FLMC多見于絕經后婦女，患者年齡范圍40～85歲，目前未見男性患者相關報道。病變主要表現為快速生長且可觸及的實性腫塊，質硬，無壓痛，活動度差，直徑1～7 cm。影像學無特征性改變，診斷可從考慮良性病變到高度懷疑惡性腫瘤[4-6]。

FLMC鏡下表現為95%以上的腫瘤由淡嗜酸性細胞質的溫和梭形細胞構成，細胞核細長，兩端呈錐形，染色質細膩，顯示輕度核不典型性，未見高級別核。梭形細胞通常呈波浪狀、交錯的束狀或長束狀排列，常呈指狀浸潤臨近的乳腺實質。間質具有不同程度的膠原化。常見梭形細胞到肥胖梭形細胞的過度,局灶鱗化可見。腫瘤細胞p63均陽性，角蛋白經常陽性，一般ER、PR、HER-2均陰性。

從分子的角度分析，與非特殊類型的三陰型乳腺癌相比，PIK3CA、PIK3R1和PTEN基因突變在化生性癌中出現更為頻繁[7]。與其他類型的化生性癌相比，TERT啟動子突變與具有梭形細胞形態的化生性癌相關[8-9]。與基質產生或高級別的化生性癌亞型相比，TP53突變在梭形細胞化生性癌或其他低級別化生性癌中似乎不太常見[9]。此外，Victoor等[10]在1例FLMC中檢測出GNAS基因突變(GNAS c.601C > T p.(Arg201Cys)。本組3例PTEN和p53均未見突變。

鑒別診斷：乳腺溫和的梭形細胞增生性病變的診斷中需要考慮到FLMC。盡管組織學上類似于良性間葉性腫瘤，但FLMC是一種上皮惡性腫瘤，應予以重視。其鑒別診斷包括結節性筋膜炎、炎性肌纖維母細胞瘤、假性血管瘤樣間質增生和纖維瘤病。(1)結節性筋膜炎：病史一般較短，病變表淺，生長迅速，邊界不清，常見紅細胞外滲，SMA陽性，上皮標志物陰性。(2)炎性肌纖維母細胞瘤：由增生的梭形肌纖維母細胞、纖維母細胞和炎癥細胞3種成分構成，vimentin、ALK、actin、SMA和S-100均陽性，CK(AE1/AE3)陰性。(3)假性血管瘤樣間質增生：良性乳腺間質肌纖維母細胞增生性瘤樣病變，裂隙狀腔隙內既可無細胞襯覆，也可襯覆細長的肌纖維母細胞，細胞無異型，常分布于小葉內或小葉間。腔隙襯覆細胞vimentin、CD34和desmin均陽性。(4)纖維瘤病：單形性纖維母細胞增生，多平行呈束狀排列，侵襲性生長，延伸至乳腺實質，腺體陷入其中，β-catenin陽性，灶性表達actin，CK(AE1/AE3)和p63陰性。

FLMC是一種惰性腫瘤，預后優于一般的化生性癌。腫瘤局部復發可見，主要是由于腫物切除不完整導致的[1]，遠處轉移和淋巴結轉移罕見報道[2-3]，治療首選手術完整清除[1, 11]。由于淋巴結轉移的可能性較低，一般不建議行腋窩淋巴結清掃。輔助放療或化療是否有助于降低局部復發或轉移的風險尚未得到證實，但一些學者主張體積較大的腫瘤術后輔助放療[2, 11]。本組例3由于腫瘤體積較大，術前接受了新輔助化療，療效欠佳，提示新輔助化療可能不適宜于FLMC。

FLMC是化生性癌的一種獨立類型，表現為溫和的梭形細胞增生，預后較好，臨床罕見，無特殊臨床表現及影像學表現，易誤診或漏診。若乳腺腫瘤表現為溫和的梭形細胞增生性病變需考慮FLMC可能。