前列地爾聯合ACEI治療糖尿病腎病的Meta分析

何佳敏 樊文星 陳廣梅 曹玲艷

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者經常出現的一種微血管并發癥，流行病學研究表明，40%的糖尿病患者在疾病發展過程中會合并有糖尿病腎病[1]。腎臟血流動力學的改變及炎性反應是DN的兩大重要發病機制[2]。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)是臨床上治療DN的常用藥物，能有效延緩腎功能惡化[3]。而前列地爾不僅可以改善腎臟的血液循環，還能抑制炎性細胞的浸潤，減輕腎臟炎性反應，發揮腎臟保護作用。此外，一項基礎研究表明，前列地爾還能減弱高糖誘導的腎臟細胞凋亡[4]。臨床上，二者常常聯合應用干預DN的進展，但對于兩種藥物聯用的療效及安全性缺乏系統評價。因而本研究基于循證醫學的研究方法，在常規治療(包括控制血糖、血壓、脂肪代謝紊亂等)的基礎上，設定治療組的干預措施為前列地爾和ACEI聯用，對照組的干預措施為ACEI單藥治療，對兩組間的治療效果和安全性進行Meta分析，為前列地爾和ACEI在DN患者的應用提供循證支持。

資料與方法

1.檢索策略:通過PubMed、The Cochrane library、中國知網(CNKI)、維普(VIP)和萬方數據庫進行檢索。中文檢索詞為“糖尿病腎病”、“前列地爾”、“凱時”、“普利”，以中國知網為例，中文檢索式為“SU=糖尿病腎病 AND SU=前列地爾 AND SU=普利；SU=糖尿病腎病AND SU=凱時AND SU=普利”。英文檢索詞為“diabetic nephropathy”、“alprostadil”、“angiotensin converting enzyme inhibitors”、“ACEI”，以PubMed為例，英文檢索式為“((ACEI) OR (angiotensin converting enzyme inhibitors)) AND ((diabetic nephropathy) OR (diabetic kidney disease)) AND ((((((((((PGE1alpha) OR (prostaglandin E1alpha)) OR (PGE1)) OR (Lipo-PGE1)) OR (Lipo PGE1)) OR (prostaglandin E1)) OR (caverject)) OR (edex)) OR (prostavasin)) OR (alprostadil))”。檢索的時限為各數據庫自建庫至2021年10月。

2.納入及排除標準:(1)納入標準:①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT);②研究對象：嚴格遵循WHO的糖尿病診斷標準且按照Mogensen糖尿病腎病分期標準明確診斷為糖尿病腎?、笃诨颌羝?，并排除糖尿病以外的腎損害;③干預措施：治療組為常規治療(控制血糖、血壓、脂肪代謝紊亂等)+前列地爾+ACEI；對照組為常規治療+ACEI。兩組治療的具體劑量及療程均不限。(2)排除標準:①非RCT；②統計學方法錯誤、信息不全、重復出版的文獻；③診斷不符的臨床研究；④研究對象在實施干預前未做基線對比；⑤非中文或英文文獻。

3.觀察指標:主要結局指標：尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、24h尿蛋白定量；次要結局指標：血肌酐、尿素氮、空腹血糖、糖化血紅蛋白、不良反應。

4.文獻篩選及數據提取:由兩位研究人員分別按照上述納入、排除標準篩選文獻，遇到分歧時由第3位研究人員決定是否納入該文獻。最后，從最終納入的文獻中提取以下數據：作者、出版年份、研究對象的年齡及性別、樣本含量、療程、干預措施、結局指標及其平均值和標準差。

5.質量評價:采用Cochrane系統評價手冊評估隨機方法、是否分配隱藏、盲法使用情況、數據是否完整、是否選擇性報告研究結果及其他可能的偏倚。結果采用低風險、高風險、不清楚描述。

6.數據處理與統計學方法:使用Review Manager 5.4軟件進行分析。計量資料使用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)或均數差(mean difference，MD)表示，計數資料使用相對危險度(relative risk，RR)表示。本研究為計量資料，置信區間為95%。使用CochraneI2檢驗分析異質性，顯著水平為α=0.01。P>0.10，I2<50%時，表明各研究間同質性較強，在分析時選用固定效應模型；反之則選用隨機效應模型。為降低異質性，將納入患者分為兩個亞組進行分析：隨機尿白蛋白/肌酐為30～300mg/g或尿白蛋白排泄率為20～200μg/min為微量白蛋白尿組，隨機尿白蛋白/肌酐>300mg/g或尿白蛋白排泄率>200μg/min為大量白蛋白尿組[5]。同時，還需進行敏感度分析。合并效應值采取Z檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻檢索結果:共檢索到相關文獻531篇，按照上述納入和排除標準篩選后最終納入17篇文獻，包括16篇中文文獻以及1篇英文文獻，具體過程見圖1?？傆?379例患者，治療組717例，對照組662例。所有納入研究基線均可比(P>0.05)。納入研究的基本信息詳見表1，納入研究干預前的基線特征詳見表2。

表2 納入研究干預前的基線特征

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本信息

2.納入研究的質量評價:17篇納入文獻均提及隨機分組，其中有3篇使用了隨機數字表法，其余未說明具體方法；所有納入文獻均未提及分配隱藏；所有納入文獻中，有3篇提及“單盲”，但并未描述具體實施方法；所有文獻數據均完整(圖2)。

圖2 納入研究的偏移風險

3.療效評價:(1)主要結局指標：1)UAER：12篇文獻分析了UAER水平[6～9,11,13,14,16～18,20,22]。采用隨機效應模型進行分析，因原始文獻使用單位不一致，因此使用SMD表示，與對照組比較，前列地爾聯合ACEI能降低DN患者不同階段的UAER水平，其中微量白蛋白尿組(SMD=-1.54，95% CI：-2.14～-0.94，Z=5.03，P<0.001)；大量白蛋白尿組(SMD=-3.43，95% CI：-5.6～-1.26，Z=3.1，P=0.002)，詳見圖3。2)24h尿蛋白定量：10篇文獻分析了24h尿蛋白定量水平[6,8,10,15～17,19～22]。結果表明，治療組與對照組比較，在降低DN患者的24h尿蛋白方面差異有統計學意義，其中微量白蛋白尿組(MD=-0.1，95%CI：-0.16～-0.04，Z=3.45，P<0.001)；大量白蛋白尿組(MD=-0.55，95% CI：-0.61～-0.49，Z=19.26，P<0.001)，詳見圖4。(2)次要結局指標：1)血肌酐：12篇文獻分析了血肌酐水平[6～9,12～16,18,19,22]。與對照組比較，前列地爾聯合ACEI能顯著降低DN患者血肌酐水平，其中微量白蛋白尿組(MD=-4.33，95% CI：-8.71～-0.06，Z=1.93，P=0.05)；大量白蛋白尿組(MD=-26.92，95% CI:-32.78～-21.07，Z=9.01，P<0.001)。2)尿素氮：10篇文獻分析了尿素氮水平[6,8,9,12,13,15,16,18,19,22]。對于降低DN患者的尿素氮水平，治療組與對照組比較，差異有統計學意義，其中微量白蛋白尿組(MD=-0.59，95% CI：-1.23～-0.05，Z=1.8，P=0.07)；大量白蛋白尿組(MD=-2.48，95% CI:-3.19～-1.76，Z=6.81，P<0.001)。3)空腹血糖：2篇文獻分析了空腹血糖水平[9, 11]。治療組與對照組比較，對于降低DN患者的空腹血糖水平，差異有統計學意義(MD=-0.2，95% CI：-0.33～-0.06，Z=2.88，P=0.004)。4)糖化血紅蛋白：4篇文獻分析了糖化血紅蛋白水平[9,11,12,14]。治療組與對照組比較，在降低DN患者的糖化血紅蛋白方面，差異無統計學意義(MD=-0.09，95% CI:-0.25～-0.06，Z=1.22，P=0.22)。

圖3 前列地爾聯合ACEI對UAER的影響

圖4 前列地爾聯合ACEI對24h尿蛋白定量的影響

4.安全性評價：所有納入文獻中有11篇文獻報道了不良反應[6,7,9,11,12,14～16,18,20,22]。主要表現為針劑注射部位的局部疼痛及一過性皮膚發紅、頭痛、干咳、血管炎等，后三者為ACEI的不良反應，未經治療均自愈。采用固定效應模型進行分析，結果表明，兩組的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(RR=1.49，95% CI:0.88～2.50，P=0.13)，詳見圖5。表明聯用前列地爾并未明顯增加不良反應，安全性較好。

圖5 治療組與對照組不良反應的Meta分析

5.發表偏移分析：對納入研究的UAER(圖6)進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。發表偏移可能與樣本量小、研究質量較低有關。

圖6 發表偏移分析

6.敏感度分析：UAER、24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮均存在異質性高的現象，需要進行敏感度分析。本研究逐一剔除了單個研究后評估其對總效應值的影響，結果較未剔除之前比較，發現單篇研究并未明顯影響合并結果，提示本研究的結果比較穩健。

討 論

隨著糖尿病腎病的病情進展，腎臟血流動力學的紊亂引起的腎小球內高壓、高灌注、高濾過狀態持續存在[23]。在這樣的影響下，腎小管上皮細胞缺氧、損傷，導致腎動脈硬化[24]。此外，血液動力學的改變還會引起體內的炎性反應[25]。大量炎性細胞因子持續、低水平活躍，從而促進巨噬細胞浸潤，加重腎臟的纖維化進程[26]。因此，為延緩DN進展，血流動力學紊亂和炎性反應的管理十分重要。ACEI可以抑制腎素-血管緊張素系統(renin angiotensin system，RAS)，減輕周圍血管阻力作用，同時加強激肽-緩激肽系統(kinins bradykinin system，KKS)作用，擴張血管，有效改善腎臟的血流動力學，是治療DN的首選藥物[27]。此外，有研究表明，ACEI可通過抑制生長因子直接延緩腎小球硬化進程[28]。

前列地爾的主要成分是前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)，可發揮多種作用治療DN：增加環磷酸腺苷的水平，從而起到很強的擴血管作用，改善腎臟的血液循環；抑制血栓素A2的合成以及血小板的聚集，改善腎臟微循環灌注；減輕胰島素抵抗；抑制細胞炎性細胞因子的活性，減輕炎性反應，對腎臟具有積極的保護作用[29～31]。兩者在保護腎臟功能、降低蛋白尿的作用機制上具有互補效應。一項基礎研究也表明，與PGE1或 ACEI單藥治療比較，PGE1與AGEI的組合可通過多個靶點更顯著地保護腎功能，二者聯用更有利于延緩DN患者腎臟病變[32]。本研究運用Meta分析的方法對前列地爾聯合ACEI與ACEI單藥治療DN進行療效分析。結果表明,無論是微量白蛋白尿組還是大量白蛋白尿組的DN患者，與單用ACEI比較，前列地爾與ACEI聯合用藥在降低UAER、24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、空腹血糖等方面具有更明顯的療效。這表明前列地爾與 AGEI 的組合更有利于延緩DN患者腎臟病變。

本文納入的17篇原始文獻中，有11篇文獻報道了不良反應，未經治療均自愈，未影響研究過程[6,7,9,11,12,14～16,18,20,22]。提示前列地爾與ACEI聯合用藥的安全性較好。敏感度分析結果顯示，本研究的結果比較穩健，對DN的臨床治療具有一定的參考價值，臨床可多采用兩者聯合用藥。本文已進行亞組分析，但仍存在相對高的異質性，原因可能與藥物使用劑量、療程及獲取數據的方法有關。

綜上所述，前列地爾與ACEI聯合用藥可以顯著降低DN患者的UAER、24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、空腹血糖且安全性較好。但本研究納入的臨床研究質量不高，且存在發表偏移，故尚需開展大規模、高質量、多中心的RCT研究，以獲得更加可靠的結論，從而為上述結論驗證。