糖皮質激素聯合免疫球蛋白與單純免疫球蛋白對吉蘭-巴雷綜合征不同亞型的療效分析

馬林卓 劉書平 盧祖能

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一種急性發作的主要累及周圍神經及神經根的自身免疫性疾病，表現為四肢突發的進行性和對稱性無力，不同程度的感覺喪失和神經性疼痛，大部分患者還會出現自主神經系統功能障礙，致死率及致殘率較高[1～3]。迄今為止，GBS尚無明確病因，除了廣泛認知的病原微生物感染引起外，自身免疫也是一個重要因素，目前GBS最主要的治療以免疫調節為主，其中靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIg)和血漿置換(plasma exchange, PE)已被臨床研究證實有效，而糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)的應用頗具爭議[4,5]。那么，GCs+IVIg是否優于單用IVIg治療呢？國外有研究顯示,GCs和IVIg聯用與單純IVIg治療GBS比較，差異無統計學意義，而我國有研究者提出了相反的觀點[6～11]。他們認為大劑量的GCs聯合IVIg較單用IVIg的療效要好，但這些研究沒有分亞型討論聯合治療的療效。從病理學角度，急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, AIDP)和急性運動軸索型神經病(acute motor axonal neuropathy, AMAN)是GBS的兩個主要亞型，其發病機制也不盡相同[12]。基于此，本研究重點討論單純使用IVIg和GCs+IVIg在GBS不同亞型中的療效。

對象與方法

1.研究對象:收集中國14個省(自治區、直轄市)共31家三級甲等醫院及38家三級乙等醫院于2013年1月1日～2016年9月30日確診為GBS并接受單純IVIg或GCs+IVIg治療的447例住院患者的信息。納入研究的患者需符合Asbury和Cornblath (1990年)制定的臨床標準[13]；此外，臨床表現和輔助檢查表現為經典型的GBS的患者，即使腱反射保留或腱反射亢進也準許納入。對于神經電生理檢查完整的患者進一步分亞型分析，主要為AIDP和AMAN[包括急性運動感覺軸索性神經病(acute motor and sensory axonal neuropathy, AMSAN]。GBS變異型，入院5天內放棄相關檢查及治療的患者和不能排除其他原因導致的急、慢性周圍神經疾病的患者不予納入。本研究由武漢大學人民醫院3位神經內科專家驗證GBS的診斷、電生理分型及Hughes評分標準。研究經武漢大學人民醫院醫學倫理學委員會審批。

2.分組及治療方法：根據所收集病例的住院治療方案，將患者分為單純IVIg治療組和GCs+IVIg治療組。分別討論分析GBS、AIDP以及AMAN患者中不同治療方案的療效差異。單純IVIg組：0.4g/(kg·d)連續治療5天；GCs+IVIg組：0.4g/(kg·d)免疫球蛋白連續治療5天，甲強龍40～1000mg治療3～5天或地塞米松10～20mg治療5～7天后逐漸減量至口服潑尼松片。

3.資料提取：從病例資料中提取患者年齡、性別、城鄉分布、前驅事件、入院Hughes評分、達峰Hughes評分、住院時長、出院Hughes評分、發病3個月后的Hughes評分、電生理分型、神經系統癥狀、并發癥、是否使用呼吸機以及輔助通氣時長等信息。病例資料提取前嚴格培訓，包括：①正確區分GBS和變異型患者；②分析電生理結果進行亞型分類。參照 Hughes GBS 殘 障 評 分(Hughes GBS disability scale)評估 GBS 患者病情的嚴重程度(0=無神經功能缺陷；1=輕度癥狀或體征，可正常工作活勞動；2=有癥狀體征，無需幫助可行走；3=中度癥狀體征，需幫忙才能行走；4=臥床；5=機械通氣；6=死亡)。患者住院期間出現的自主神經系統功能障礙的癥狀常表現為心律失常、高血壓、體位性低血壓、出汗增加、面色潮紅以及膀胱和胃腸功能障礙等。

結 果

1.單純IVIg和GCs+IVIg在GBS中的療效比較:在納入的447例GBS患者中，單純IVIg治療組292例，IVIg+GCs治療組155例, 組間在年齡、性別、城鄉分布、入院Hughes評分、達峰Hughes評分、神經系統癥狀、并發癥、病死率等方面比較，差異無統計學意義。與單純IVIg組比較，IVIg+GCs治療組住院時間更長(P=0.023),但出院Hughes評分(P<0.001)及發病3個月后的Hughes評分(P=0.000)明顯更低，差異均有統計學意義，住院期間3例患者死亡(表1)。

表1 IVIg和GCs+IVIg在GBS中的療效

2.單純IVIg和GCs+IVIg在AIDP中的療效比較:在226例AIDP患者中，單純IVIg治療組153例，IVIg+GCs治療組73例，兩組在年齡、性別、城鄉分布、入院及出院Hughes評分、神經系統癥狀、并發癥、輔助通氣和病死率方面比較，差異無統計學意義。與單純IVIg治療組比較，聯合用藥組住院天數較短(P=0.045),出院時和發病3個月后的Hughes評分明顯較低(P分別為0.041、0.025)，差異有統計學意義。住院期間1例患者死亡(表2)。

表2 IVIg和GCs+IVIg在AIDP中的療效

3.單純IVIg和GCs+IVIg在AMAN中的療效比較:在94例AMAN患者中，59例接受單純IVIg治療，35例接受IVIg+GCs治療，兩治療組基線特征、神經系統癥狀、并發癥以及實驗室檢查等差異無統計學意義。在IVIg+GCs治療組中，聯合治療組住院時間明顯延長，差異有統計學意義(P=0.009)。然而，兩治療組在出院Hughes評分及發病3個月后的Hughes評分比較，差異無統計學意義(P值分別為0.871、0.449)，住院期間2例患者死亡(表3)。

表3 IVIg和GCs+IVIg在AMAN中的療效

討 論

自脊髓灰質炎被消滅以來，GBS 已成為全世界急性弛緩性癱瘓的常見原因之一，發生率約為(1～2)/10萬人，任何年齡段均可患病，男性發生率稍高于女性。該病進展迅速，大多數患者在2周內可達高峰，部分患者發病前有誘發因素，其中以上呼吸道感染、腹瀉為多，還有勞累、疫苗接種、手術等[2,3]。目前，IVIg和PE是GBS的有效免疫治療方案，相比PE，IVIg更為安全且無創，不需要大型設備支持，無疑成為了治療GBS的首選。盡管如此，IVIg和PE也只對60%～70%的患者有效，約25%的患者需要人工通氣，20%的患者在治療6個月后仍無法獨立行走，甚至2%～5%的患者死亡，開發新的免疫治療手段極為重要[14]。在大多數發展中國家，GCs因價格低廉而被廣泛應用，迄今尚無明確證據完全否定GCs在GBS中的療效，基于GBS的免疫介導及炎性特點，GCs聯合IVIg治療還需進一步探索。

筆者通過回顧性分析447例GBS患者發現，GCs+IVIg治療組患者在出院及發病3個月后的Hughes評分明顯較低，這與既往研究結果相一致，他們認為GCs+IVIg治療比單純使用IVIg療效更好[9～11]。此外，Hughes等的Meta分析中也指出，激素聯合IVIg可能加速患者的恢復[15]。在筆者進一步的分析中發現，在AIDP患者中，GCs+IVIg治療組住院時間較短，出院時和發病3個月后的Hughes評分明顯較低，聯合治療效果更為明顯。而在AMAN患者中卻得到了不同的結果，聯合治療組住院時間明顯延長，盡管出院及發病3個月后的Hughes評分較低，但兩治療組間差異無統計學意義。AIDP和AMAN是GBS最主要的亞型， AIDP與巨噬細胞和CD4+T細胞介導的炎癥和周圍神經脫髓鞘有關，而AMAN主要與神經節苷脂自身抗體和補體有關，基于不同的病理特點和發病機制，療效也會有所差異[16]。楊婷婷等[10]研究報道，丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療能夠有效改善急性GBS患者的臨床癥狀, 縮短癥狀恢復時間, 抑制炎性細胞因子的釋放。GCs具有抗炎和免疫抑制的特性, 可防止免疫細胞和炎性細胞因子侵害神經系統, 在AIDP患者中，GCs與免疫球蛋白協同作用， 減輕神經脫髓鞘的程度, 促進病變神經的修復。另外，高度原人類AIDP的經典實驗性自身免疫性神經炎(experimental autoimmune neuritis, EAN)模型中也發現，炎癥早期 M1型巨噬細胞聚集，促進炎性反應的發生，而恢復期 M2型巨噬細胞聚集，吞噬受損的髓鞘和軸索碎片，促進神經修復再生[17]。近年來研究發現，鞘內注射GCS類藥物曲安奈德可明顯減少 EAN大鼠坐骨神經脫髓鞘改變和炎性細胞浸潤[18]。與之不同的是，AMAN中傳導阻滯最為主要的離子機制是鈉離子通道破壞，有研究建立兔AMAN模型探討GCs的作用時發現，GCs并不能減少補體沉積和鈉離子通道破壞，但能減少恢復期巨噬細胞浸潤，對損害神經的軸突再生無明顯作用[19]。

以上研究證據顯示，不同亞型中聯合治療的療效不同。與AMAN比較，GCs+IVIg治療對于AIDP亞型患者療效更優。而在AIDP和AMAN中存在的這種差別，筆者推測可能是由于巨噬細胞在AIDP和AMAN中的不同炎癥機制以及激素作用機制不同所導致，盡管IVIg和PE對大部分臨床患者有效，但此前的大部分隨機對照實驗都是在歐洲和北美洲完成的，而這些地區以AIDP患者居多，因此對于AMAN的療效并不明確[20]。最終筆者的研究結果還需要進一步的前瞻性和隨機臨床對照試驗來證實，同時開展基礎性實驗加以探索。

作為一項大型的多中心研究，也不可避免地存在一些局限。首先，長期隨訪資料不足，無法進一步探討不同亞型的長期預后；其次，由于本研究是回顧性研究，存在一定的偏倚，且不同醫院對于免疫球蛋白和糖皮質激素的使用也不一致；第三，由于部分患者病例資料不完全，不能合理評估GCs聯合IVIg治療的不良反應，如機體肝腎功能、白細胞數量的改變等。

綜上所述，在單用IVIg和GCs+IVIg治療的GBS患者中，分亞型討論顯得尤為關鍵。AIDP患者中GCs+IVIg療效更佳，而在AMAN患者中，聯合治療會延長患者住院時間。聯合治療是否更加有益，在今后的臨床試驗中應分亞型單獨討論，以期為GBS患者提供更加及時、有效的治療措施。