急性缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化與腎小球?yàn)V過率的關(guān)系

翁 羽 馬鐵梁 儲 虹 胡鵬華 任占云 趙彥平

腦卒中具有高發(fā)生率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)五大特點(diǎn)，已成為我國成人致死、致殘的首位病因[1]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)是腦卒中最常見的類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[2]。目前針對AIS尚無完善的治療方法，因此，加強(qiáng)管理AIS高危人群，積極控制、消除其危險因素，有望減少其發(fā)生率。頸動脈粥樣硬化是AIS患者的主要病因之一，包括頸動脈內(nèi)中膜(intima-media thickness, IMT)增厚或斑塊形成。腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)是反映腎臟血管損害的重要指標(biāo)，GFR降低與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[3]。目前GFR與頸動脈粥樣硬化之間的關(guān)系尚有爭議。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，GFR下降與頸動脈粥樣硬化的高發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)[4]。另有研究認(rèn)為，盡管GFR下降的腦梗死患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生率高，但GFR與IMT之間無獨(dú)立相關(guān)性[5]。在此研究背景下，筆者進(jìn)一步探究AIS患者頸動脈粥樣硬化與GFR的關(guān)系，旨在使GFR成為AIS患者頸動脈粥樣硬化早期診斷指標(biāo)并為預(yù)防提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象:連續(xù)納入2020年10月～2021年4月筆者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次入院治療的急性缺血性腦卒中患者217例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI等神經(jīng)影像學(xué)檢查確診，并經(jīng)患者簽字同意行頸動脈檢查；②年齡≥18歲；③首次發(fā)?。虎馨l(fā)病后72h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確外傷史、短暫性腦缺血發(fā)作；②合并心源性栓塞、原發(fā)性腎臟疾病、嚴(yán)重肝肺疾?。虎酆喜⒛[瘤；④數(shù)據(jù)收錄不完整者。本研究獲得江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院(宜興市人民醫(yī)院)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理審批號：倫審-文-005)，研究對象均簽署知情同意書。

2.一般資料收集:主要包括基本信息、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、頸動脈超聲資料?；拘畔ɑ颊吣挲g、性別、吸煙、飲酒、糖尿病史、高血壓史等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括禁食12h清晨空腹所測得的空腹血糖、肌酐、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。GFR采用基于肌酐的慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作方程(CKD-EPI)進(jìn)行估算[6]。

3.頸動脈超聲檢測方法: 采用Philips公司CX50彩色多普勒超聲診斷儀，選擇L3-12MHz線陣探頭及C1-5MHz凸陣探頭。IMT定義為血管后壁內(nèi)膜上緣與外膜上緣的垂直距離。選取雙側(cè)頸總動脈遠(yuǎn)端(分叉水平下方1.0～1.5cm)處進(jìn)行測量，每處測量3次后取平均值。所有病例均由有經(jīng)驗(yàn)的血管超聲?？漆t(yī)生檢查并由兩名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生雙盲判斷。采用《中國腦卒中血管超聲檢查指導(dǎo)規(guī)范》中IMT≥1.0mm為頸動脈內(nèi)中膜增厚，IMT≥1.5mm、凸出于血管腔內(nèi)或局限性內(nèi)膜增厚高于周邊IMT的50%定義為頸動脈粥樣硬化性斑塊[7]。

結(jié) 果

1.兩組患者基本信息比較：頸動脈粥樣硬化組年齡≥65歲、有高血壓史人數(shù)所占比例高于正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者基本信息比較[n(%)]

2.兩組患者生化指標(biāo)信息比較：頸動脈粥樣硬化組肌酐水平高于正常組，GFR水平低于正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較

3. AIS患者頸動脈粥樣硬化的Logistic回歸分析:以AIS患者是否存在頸動脈粥樣硬化為因變量(是=1，否=0)，分別以性別、年齡≥65歲、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、GFR、尿酸為自變量，建立二元Logistic回歸模型。單因素Logistic回歸結(jié)果顯示年齡≥65歲、高血壓史、GFR與頸動脈粥樣硬化之間存在相關(guān)性(P<0.05，表3)。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，僅GFR降低是AIS患者頸動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素(表4)。

表3 AIS患者頸動脈粥樣硬化的單因素Logistic回歸分析

表4 AIS患者頸動脈粥樣硬化的多因素Logistic回歸分析

4. GFR評估AIS患者頸動脈粥樣硬化的ROC曲線:進(jìn)一步通過ROC曲線檢驗(yàn)GFR評估AIS患者頸動脈粥樣硬化的效能(圖1)：ROC曲線下面積為 0.774(95% CI:0.712～0.836)，敏感度為71.2%，特異性為74.3%(P<0.001)，提示有一定的評估價值。

圖1 GFR評估AIS患者頸動脈粥樣硬化的ROC曲線

討 論

隨著社會老齡化的不斷加重，我國已成為全球腦卒中終生風(fēng)險最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國家，總體腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險高達(dá)39.3%[1]。動脈粥樣硬化是AIS的重要病因，早期往往無癥狀，僅表現(xiàn)為IMT增厚或粥樣硬化性斑塊形成。頸動脈是顱腦的主要供血動脈，其IMT 增厚和粥樣硬化性斑塊的存在已證實(shí)與缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)[8]。盡管頸動脈超聲在神經(jīng)內(nèi)科已常規(guī)應(yīng)用，但體檢以及基層醫(yī)療單位尚未普及，使得患者的頸動脈粥樣硬化的發(fā)現(xiàn)往往滯后于實(shí)際發(fā)生。近年來有研究顯示，輕度腎功能下降患者可能預(yù)示發(fā)生頸動脈粥樣硬化，并影響患者心血管疾病的進(jìn)程[9]。GFR下降時常伴隨著一些病理生理的改變，如高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、血液高凝狀態(tài)、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂、鈣磷代謝異常等，均可促使動脈粥樣硬化的發(fā)生[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)AIS患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化時，GFR水平降低，血脂、血壓水平升高，可能加重了腎功能的減退，促進(jìn)了頸動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在不同人群中，GFR均與頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)[11～13]。Parv等[11]研究顯示，在絕經(jīng)后女性人群中，即使是輕至中度的GFR水平下降，動脈粥樣硬化程度也會隨之增加，進(jìn)一步校正傳統(tǒng)心血管危險因素后，此關(guān)聯(lián)仍然顯著。楊再剛等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在老年2型糖尿病患者中，GFR水平較低者的 IMT高于GFR較高者，逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)GFR下降是老年2型糖尿病患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的危險因素。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，在IMT增高的高血壓患者中，GFR下降患者約占12.62%，調(diào)整相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，GFR是IMT增厚的獨(dú)立相關(guān)因素[13]。而劉振寶等[5]研究顯示，雖然GFR下降的腦梗死患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生率高，但GFR與IMT之間無獨(dú)立相關(guān)性，GFR下降可能與其他心血管危險因素共同作用加劇了IMT增厚。既往研究多針對高血壓、糖尿病人群，針對AIS人群研究較少且尚未有定論。本研究顯示, 在AIS患者中，頸動脈粥樣硬化組年齡≥65歲、有高血壓史人數(shù)所占比例均高于頸動脈正常組，頸動脈粥樣硬化組GFR水平低于頸動脈正常組；單因素Logistic回歸分析顯示，GFR、高血壓、年齡≥65歲與AIS患者頸動脈粥樣硬化之間存在相關(guān)性，但進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，僅GFR降低是AIS患者頸動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素；ROC曲線分析顯示GFR對AIS患者頸動脈粥樣硬化有一定的評估價值，提示AIS患者GFR水平與頸動脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，GFR下降是AIS患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的危險因素，且GFR對AIS患者頸動脈粥樣硬化有一定的評估價值，說明GFR水平與AIS患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

目前GFR降低參與AIS患者頸動脈粥樣硬化的相關(guān)機(jī)制尚未明確，可能包括以下方面：(1)內(nèi)皮功能紊亂：GFR下降時，通過上調(diào)黏附分子、分泌趨化因子、增加白細(xì)胞黏附性、活化血小板、增強(qiáng)低密度脂蛋白氧化作用等多種機(jī)制，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，破壞血管穩(wěn)態(tài)[14]。(2)氧化應(yīng)激：腎功能下降患者大多存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，一方面過多活性氧積聚，直接損害細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)，從而影響其生物學(xué)效應(yīng)的正常發(fā)揮; 另一方面以活性氧簇及其氧化產(chǎn)物作為功能性信號分子，激活相應(yīng)的信號通路，介導(dǎo)血管壁細(xì)胞發(fā)生改變，從而間接影響血管的正常結(jié)構(gòu)和功能[15]。(3)慢性炎癥：GFR下降時，激活單核-吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞并釋放相關(guān)炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)了慢性炎癥的發(fā)展，加速了血管粥樣硬化[16]。(4)凝血功能障礙：GFR下降時，可伴有凝血因子水平升高，尤其是凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子，形成血液高凝狀態(tài)，促使血栓形成[17]。(5)腸道菌群失調(diào)：腎功能下降患者常出現(xiàn)腸道微生物群失衡狀態(tài)，產(chǎn)生腸源性尿毒癥毒素，如硫酸吲哚酚、氧化三甲胺等，這些毒素可破壞腸上皮屏障，加速毒素全身轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致動脈粥樣硬化[18]。(6)血管鈣化：GFR下降時，可伴隨鈣磷代謝紊亂、klotho蛋白水平降低，促使血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致血管鈣化。

本研究尚存在一定不足：(1)本研究為單中心研究，樣本量較小，有待于進(jìn)一步開展大樣本量的前瞻性研究予以證實(shí)。(2)對患者的飲食、運(yùn)動習(xí)慣和是否存在服用調(diào)脂、抗凝藥物無法掌握。

綜上所述，在AIS患者中，GFR水平與頸動脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)， GFR下降是AIS患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的危險因素，且對頸動脈粥樣硬化有一定的評估價值，經(jīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行多中心前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證和完善后，有望成為臨床上早期診斷頸動脈粥樣硬化方便、準(zhǔn)確的 “指示燈”。因此，篩查患者的GFR水平并對GFR水平下降的患者采取積極的預(yù)防措施，可能會延緩頸動脈粥樣硬化進(jìn)展，進(jìn)而降低AIS的發(fā)病風(fēng)險。