中醫藥干預缺血性心臟病的研究概況

席葛瑛 楊慶有

【摘 要】 缺血性心臟病的發病率逐年上升，已成為嚴重危害人體身心健康的常見病與多發病，其病理機制尚未完全闡明，研究表明中醫藥對于心血管疾病的防治有益。文章從中藥的組方、組分、單體以及其他中醫治療手段四個方面結合基礎醫學研究，對近年來中醫藥干預缺血性心臟病的相關研究進展進行綜述，探討中醫藥防治缺血性心臟病的應用前景，以期為臨床用藥和新藥開發提供新思路。

【關鍵詞】 缺血性心臟病;中醫藥;作用機制;研究概況

【中圖分類號】R256.22?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2022）03-0063-04

Survey of Traditional Chinese Medicine Intervention on Ischemic Heart Disease

XI Geying1 YANG Qingyou2*

1.Nanjing University of Chinese Medicine，Wuxi 214000，China;

2.Wuxi Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine，Wuxi 214000，China

Abstract：The incidence of ischemic heart disease is increasing year by year. It has become a common and frequently-occurring disease that seriously endangers the physical and mental health of the human body. Its pathological mechanism has not been fully elucidated. A number of studies have shown that traditional Chinese medicine is beneficial to the prevention and treatment of cardiovascular diseases. This paper summarizes the research progress of traditional Chinese medicine in the treatment of ischemic heart disease in recent years from the four aspects （traditional Chinese medicine prescription， composition， monomer and other treatment methods） combined with basic medical research， and discusses the application prospect， so as to provide new ideas for clinical medication and new drug development.

Key words：Ischemic Heart Disease; Traditional Chinese Medicine; Mechanism of Action; Research Overview

缺血性心臟病（Ischemic heart disease，IHD）是以心肌細胞缺血缺氧為主要特征的一類高發慢性疾病。調查結果顯示1990～2017年IHD年增長率（2.42%）僅次于腦卒中（2.97%），其患病率仍將不斷上升，且幅度較大[1]。冠狀動脈阻塞性粥樣硬化斑塊的發生發展阻礙了冠脈血流的通過，導致心肌細胞血供減少，引發心肌缺血。近年來，隨著診療技術的創新與發展，IHD的發生是由于多種因素打破了心肌能量與冠脈血流間供需平衡的關系得到廣泛共識，其發病可能涉及到多個途徑，現已知的包括有微循環和大血管功能障礙、動脈粥樣硬化斑塊破裂、炎癥反應、內皮相關性功能障礙、離子通道和神經系統損傷等，但仍需要更多的證據對IHD潛在機制進行進一步挖掘[2]。

隨著對IHD發病機制的深入研究，對于本病的認識逐漸從“以冠狀動脈狹窄為中心”轉變為“心肌細胞缺血為中心”。診斷IHD的金標準和首要檢查方式仍然是冠狀動脈造影，其治療手段主要為藥物、介入和外科手術。由于IHD致病因素是多方面的，西藥治療作用靶點有限，常需要多藥聯合，調查[3]表明患者長期規范用藥依從性較差，介入及外科手術對于改善血管狹窄有效，但對于微循環灌注、缺血再灌注損傷、慢血流/無復流及心肌營養等方面缺乏優勢。目前，較多臨床研究顯示， 中醫藥既可有效緩解患者癥狀， 亦可顯著改善預后。故本文從中藥的組方、組分、單體以及其他中醫治療手段四個角度，對近年來中醫藥干預IHD的相關機制簡要綜述如下。

1 組方中藥

組方中藥是在中醫辨證論治理論指導下，依據君、臣、佐、使原則配伍而成的傳統中藥方劑。中醫學并沒有缺血性心臟病的病名，常按其臨床表現以“胸痹心痛病”“真心痛”等辨證論治，《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治第九》言：“夫脈當取太過不及。陽微陰弦即胸痹而痛?！薄瓣栁㈥幭摇弊鳛镮HD病機的高度概括在臨床上得到了廣泛認可，其涵蓋了標本兩層含義，本虛多為氣虛、陽虛，標實責之脈不通，可因于瘀血、寒凝、氣滯、痰濁等，尤以血瘀為甚[4]。

現代中醫學者對IHD的治療都有著獨到的臨證思路及用藥經驗，各有千秋，近年來研究頗多的當屬張軍平教授提出的“血-脈-心-神”一體觀理論并運用平心四合法分期論治IHD[5-7]，以及吳以嶺院士從“五臟特性”論治冠心病[8]。“血-脈-心-神”的辨證思路體現出IHD病程中空間整體性和時間序貫性相結合的特性，將中醫整體觀念與現代病理研究相融合，創新性地提出以血失清寧期、脈失暢達期、心體失養期、神不安位期4期分期論治IHD。病在血者，需益氣調補脾腎之陰陽;病至脈者，當理氣活血解毒;病在心者，應補益心之氣陰;病及神者，急以清熱養心安神。吳以嶺院士認為冠心病非獨治心，他臟病變均會影響心臟脈絡致使脈管閉阻，故臨床遣方用藥需兼顧肺、脾、肝、腎，整體調補。

在中醫辨證施治的前提下，組方中藥的臨床療效在一定程度上得到了現代醫學的闡釋。實驗[9]顯示補陽還五湯作為益氣活血化瘀的代表方劑，在缺氧環境下可能通過TGF-β1/Smad4信號通路，激活下游N-Cadherin蛋白，促進細胞間緊密連接，減少血管退化，促使新生血管成熟穩定。研究[10]表明瓜蔞薤白半夏湯可能作用于ox-LDL/Lox-1信號通路，降低血脂、MDA、Lox-1水平，提高SOD、GSX-px活性，發揮抗氧化抗動脈硬化的療效。苓桂術甘湯經體外實驗證實通過調控IKK/I-κB/NF-κB信號通路，干預下游靶點的轉錄調控， 抑制炎癥因子網絡過度激活，起到保護心肌細胞的作用[11]。

組方中藥依據患者癥狀表現的不同，用藥配伍亦不同，藥物調整較多，不利于藥理實驗研究，但組方能夠在辨病思維與辨證思路碰撞下源于臨床、用于臨床、益于臨床，對于傳統方藥的不斷挖掘歸納，不僅有助于指導臨床實踐工作者遣方用藥，更有利于為成藥研發提供創新思維與理論依據。

2 組分中藥

組分中藥是在中藥學發展基礎上衍生出來的一類產品，主要由多個中藥有效成分提取物按照明確的組效關系配伍所得的質量可控的現代化中藥[12]。組分中藥藥效組分準確，使用劑量小且可控，安全有效，頗受臨床青睞。

丹蔞方可以通過抑制TLR4、SRB1減少ox-LDL的攝取和脂質沉積，拮抗PPARγ的過度表達，使IKK/I-κB/NF-κB信號通路失活，恢復因ox-LDL刺激所致的Bax和Bcl-2間的異常表達，從而發揮抗炎、減輕動脈粥樣硬化的作用[13]。有研究[14]表明丹蔞片可以抑制過度自噬來阻止心肌細胞凋亡的途徑，減輕缺血再灌注損傷（MIRI）。通過體外分組對照試驗，血府逐瘀口服液能夠促使SIRT1蛋白表達，顯著下調細胞凋亡相關蛋白質P53、FoxO1、FoxO3、FoxO4和NF-κB水平，從而保護心肌[15]。結合動物與細胞實驗，丹七片可作用于AMPK-α1和SIRT1，上調PGC-1α蛋白水平，促使Mfn1、Mfn2、NPE-2蛋白表達，維持線粒體分裂融合的動態穩定，保證細胞能量供應。除此之外，丹七片還能夠在缺血條件下調節PPAR-α-CD36-CPT1A信號通路，推動內皮細胞脂肪酸β氧化，誘導血管新生[16]。

關于組分中藥作用機制的研究大多圍繞成藥或常用藥對展開，劑型多樣，隨著網絡藥理學的推廣應用，組分中藥的有效性及臨床實用性得到了逐步科學嚴謹的闡明方式。組分中藥從中藥組方發展而來，又可一定程度上引導中藥單體的研究方向，既是連接點亦是轉折點，體現了傳統中醫與現代醫學的融合與碰撞。對組分中藥由宏觀到微觀、由組合到單體的深入探索，有助于優化中藥推廣利用，有利于中藥藥理機制的日益完善與進步。

3 單體中藥

中藥單體是在中藥藥理學研究中逐步被發現的，作用靶點明確，機制研究相對確切，在西醫理論指導下亦可得以使用，同樣安全可控。

丹參酮ⅡA是丹參主要有效成分中含量最高的活性成分，不僅可以抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，減輕心肌缺血梗死并制止左心室重構[17]，還能通過激活AMPK-mTOR信號通路誘導自噬，抑制細胞凋亡，改善心功能[18]。除此之外，丹參酮ⅡA能有效減少HMGB1、IL-1β等炎癥因子的釋放，從而使SOD活性增強，在MIRI進程中發揮保護心肌的優勢[19]。

黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分之一，研究[20]證實其可能作用于PI3K/Akt/eNOS信號通路，使eNOS釋放增加，從而達到誘導主動脈環擴張、保護血管內皮功能的目的。黃芪甲苷還可調節Nrf2/Bach1/HO-1信號通路，減輕缺氧-復氧誘發的H9c2心肌細胞MIRI[21]。最新動物實驗[22]驗證明了丹參酮ⅡA與黃芪甲苷均可通過PI3K/Akt及TLR4/NF-κB兩條信號通路穩定動脈粥樣硬化斑塊，降低心肌缺血缺氧的發生幾率。

白藜蘆醇是一種天然多酚類植物抗毒素，目前研究[23]闡明了白藜蘆醇能夠抑制STIMI1過度表達，使其介導的細胞內Ca2+積累減少，發揮凋亡活性，保護心肌細胞。此外，白藜蘆醇可以顯著降低大鼠體內超氧化物和丙二醛的生成，提高SOD活性，通過VEGF-B/AMPK/eNOS/NO信號通路，促內皮新生，治療大鼠用異丙腎上腺素誘導的心肌梗死 [24]。

丹參酮、黃芪甲苷、白藜蘆醇是近年來研究較透徹的三種單體成分，除此之外，丹酚酸B、葛根素、人參皂苷、姜黃素、白芍總苷、黃芪多糖、梔子苷、九龍藤總黃酮、葒草苷等均可干預IHD，或作用于抑制心肌細胞凋亡，或作用于細胞自噬，或作用于抗炎抗氧化等。

4 其他

針灸作為一種傳統輔助治療手段，在臨床實踐中能發揮改善癥狀、優化生存質量、降低死亡風險等作用，與其他治療方法協同起效，發揮中西醫結合治療的優勢。現已知心肌缺血預處理是目前有效的內源性保護機制之一， 可增強心臟對隨后長時間缺血損傷的抵抗力與耐受力[25]。實驗表明[26]針灸預處理能達到與缺血預處理相似的保護效應，并且提出該效應可能是通過防止心肌細胞過度自噬實現的，同時比較實驗數據可知電針預處理相較于缺血預處理和艾灸預處理可能對心肌缺血后的細胞自噬能力調控得更為適度最新研究探索出電針預處理可能是通過LKB1/AMPK/PFK2信號通路影響自噬過程來防治心肌缺血損傷[27]。基礎研究[28]證實SIRT1的抑制與激活與心肌缺血的發生發展關系密切，“標本配穴”電針可激活SIRT1的高表達途徑，達到減少心肌損傷時缺血區域面積的目的。電針針刺“足三里”“內關”“關元”可增強PI3K及AktmRNA的表達，有效抑制低氧誘發的心肌細胞凋亡，亦可在缺血再灌注損傷中發揮保護作用，且療效優于單取內關[29]。

除研究較多的針灸治療外，其他的內病外治法在臨床上亦證實有效，包括貼敷、涂擦、穴位注射、埋線、離子導入、激光照射、霧化吸入和推拿按摩等[30]。但中醫外治法具體如何奏效，針對IHD的作用靶點及通路目前仍缺乏基礎研究數據支持。

5 討論

缺血性心臟病受多因素共同影響，發病率逐年上升，由“以冠狀動脈狹窄為中心”轉變為“心肌缺血為中心”的共識要求下需要在現有技術資源支持下挖掘更有效且安全可靠的治療方法。中醫藥文化源遠流長，逐步與時俱進，不斷與現代醫學碰撞、融合、升華，從組方、組分到單體，中藥防治缺血性心臟病的臨床有效性一步步得到驗證，中醫治療手段也在理論指導下日趨豐富。

目前，關于組方中藥，臨床研究面臨著在辨證施治方面百家爭鳴的局勢，尚待整合與創新，在實驗研究層面，仍缺乏基于治則治法的有效作用機制。關于組分中藥和單體中藥，研究對象多而廣，藥效靶點或通路紛繁復雜，還需要大量實驗去證實?，F有實驗針對MIRI研究較多，對于慢血流/無復流、微循環障礙、能量代謝等方面研究尚不足。在藥劑研究方面，傳統方劑與中藥制劑的遠期療效未予驗證，長期服藥是否會引起不良反應仍有待深入探討。

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（收稿日期：2021-06-20 編輯：劉 斌）

作者簡介：席葛瑛（1995-），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中醫內科學心血管方向。E-mail：039014235@njucm.edu.cn

通信作者：楊慶有（1968-），男，漢族，博士，主任中醫師，副教授，研究方向為中西醫結合心血管方向。E-mail：240164058@qq.com