超聲造影評估托法替布成功治療難治性大動脈炎1例并文獻復習

楊金水，李民，張江林，萬月華，朱劍，鄧小虎，趙玉榮，王秀茹，張潔

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心風濕免疫科，北京 100853

大動脈炎(Takayasu arteritis，TAK)是一種原因不明的血管炎，可導致動脈病變段狹窄、閉塞或擴張，從而引起多種癥狀。糖皮質(zhì)激素是目前TAK治療的一線藥物，但長期應用糖皮質(zhì)激素存在多種潛在不良反應，且在糖皮質(zhì)激素逐漸減量過程中，TAK復發(fā)率高達60%[1]。聯(lián)合應用抗風濕藥物(DMARDs)或生物制劑[如托珠單抗(TCZ)、腫瘤壞死因子抑制劑(TNFI)]是臨床上常用的治療手段[2]。但有部分患者對傳統(tǒng)的DMARDs、TCZ或TNFI治療無反應。有研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(the Janus kinase/signal transducer and activator of tran-scriptions，JAK/STAT)信號通路在TAK的炎癥中起重要作用，Janus激酶(JAK)抑制劑為TAK的治療提供了新的選擇[3]。目前尚缺乏針對TAK疾病活動性的可靠評估標準，因此，影像學檢查在TAK的診斷和隨訪中具有重要作用[2]。本研究報道了1例托法替布成功治療難治性TAK及使用超聲造影連續(xù)評價并隨訪3年的病例，并對相關(guān)文獻進行復習總結(jié)，以探索TAK治療及隨訪評估的新方法。

1 病例資料

1.1 病史 患者女，28歲，因“反復發(fā)熱、頸痛6年余”就診。2010年6月患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.7 ℃，多于午后及傍晚出現(xiàn)，無咳嗽咳痰、夜間盜汗等，就診于當?shù)蒯t(yī)院，考慮“感冒”，對癥治療后發(fā)熱無緩解。2010年7月無誘因出現(xiàn)頸部疼痛，在當?shù)蒯t(yī)院查血管超聲見右側(cè)頸動脈狹窄，C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)升高，考慮“多發(fā)性大動脈炎”，接受口服甲潑尼龍40 mg/d及環(huán)磷酰胺100 mg/d等治療，發(fā)熱、頸痛好轉(zhuǎn)。出院后口服醋酸潑尼松50 mg/d并逐漸減量，減至30 mg/d時再次出現(xiàn)發(fā)熱、頸部疼痛，復查CRP、ESR較前升高，口服加用氨甲蝶呤10 mg/周，癥狀緩解，后因惡心、脫發(fā)調(diào)整氨甲蝶呤至5 mg/周。2011年7月，甲潑尼龍減至8 mg/d時再次出現(xiàn)發(fā)熱、頸部疼痛，復查CRP 53.6 mg/L、ESR 38 mm/h，超聲提示雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚，最厚處2.3 mm(右)、1.9 mm(左)，調(diào)整治療為口服甲潑尼龍40 mg/d、氨甲蝶呤片10 mg/周、環(huán)孢素50 mg 3次/d，癥狀緩解。出院后甲潑尼龍逐漸減量至20 mg/d，再次出現(xiàn)發(fā)熱、頸痛，環(huán)孢素加量至100 mg 2次/d，因惡心、嘔吐明顯，氨甲蝶呤減量至5 mg/周。2012－2014年期間病情反復，激素劑量反復調(diào)整。2014年4月調(diào)整醋酸潑尼松30 mg/d、環(huán)孢素50 mg 2次/d，激素減量后出現(xiàn)病情反復伴四肢嚴重甲癬，ESR、CRP升高，停用環(huán)孢素，接受口服醋酸潑尼松20 mg/d、來氟米特20 mg/d、環(huán)磷酰胺50 mg/隔日、羥氯喹0.2 g/d治療。2014－2016年期間因視力下降、眼底出血停用羥氯喹，因反復腹瀉、水樣便，停用來氟米特和氨甲蝶呤，因脫發(fā)、惡心嘔吐停用環(huán)磷酰胺，甲潑尼龍調(diào)整為早16 mg、晚12 mg，病情穩(wěn)定，無發(fā)熱及頸痛，但出現(xiàn)四肢水腫、肥胖、雙下肢皮膚傷口不易愈合及雙眼白內(nèi)障。2016年6月底，甲潑尼龍減量至4 mg/d，7月10日開始出現(xiàn)間斷發(fā)熱，伴有臀部疼痛，關(guān)節(jié)疼痛，體溫最高達38.5 ℃，可自行退熱，在當?shù)蒯t(yī)院查ESR 75 mm/h，CRP 48.2 mg/L，考慮“感染、雙側(cè)股骨頭壞死”，接受頭孢替安及膦甲酸鈉抗感染等治療后連續(xù)5 d未發(fā)熱，臀部疼痛減輕。出院后3 d再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.8 ℃，間隔3～4 d發(fā)熱，左側(cè)頸部稍疼痛，雙手環(huán)指遠端指間關(guān)節(jié)疼痛，雙踝關(guān)節(jié)疼痛，雙下肢輕度浮腫，左側(cè)脛前皮膚潰瘍，直徑約0.5 cm，潰瘍周圍皮膚紅腫伴滲液，2016年8月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心風濕免疫科。既往史、個人史、家族史無特殊。

1.2 入院后查體 體溫35.9 ℃，脈搏108次/min，呼吸19次/min，血壓116/79 mmHg，雙下肢皮膚薄，左脛前可見一直徑約0.5 cm潰瘍，周圍輕度紅腫，伴少許膿性滲液，雙下肢可見多個陳舊性瘢痕，雙下肢輕度水腫，雙手環(huán)指遠端指間關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)壓痛，無腫脹，雙側(cè)頸部可聞及吹風樣血管雜音，心臟、肺部、腹部查體未見異常。

1.3 輔助檢查 血紅蛋白1 1 0 g/L，紅細胞4.66×1012/L，白細胞17.19×109/L，中性粒細胞百分比90.5%，血小板375×109/L，CRP 93.6 mg/L，ESR 66 mm/h，尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能正常。血管超聲造影顯示左側(cè)頸總動脈近中段及右側(cè)頸總動脈管壁增厚，造影提示活動性病變可能性大。

1.4 診斷、治療及隨訪 患者入院后考慮診斷為“皮下軟組織感染，大動脈炎”，接受利奈唑胺抗感染，甲潑尼龍8 mg/d，發(fā)熱緩解，頸痛、關(guān)節(jié)痛改善，復查CRP 6.88 mg/L、ESR 16 mm/h。2016年8月－2017年2月期間反復頸部疼痛，足跟痛，皮下軟組織感染，甲潑尼龍維持在8～16 mg/d，先后服用過他克莫司及嗎替麥考酚酯。2017年3月出現(xiàn)左側(cè)鎖骨區(qū)疼痛，放射至左肩，伴乏力，左肩可上抬，但堅持不足30 s，雙手遇冷后指尖麻木，回溫后可緩解，左手恢復較右手慢，有一過性體溫升高至37.8 ℃，可自行退熱，口服甲潑尼龍6 mg(1次/12 h)、嗎替麥考酚酯0.5 g(2次/d)。入院后超聲造影檢查結(jié)果顯示：左側(cè)頸總動脈近中段及左側(cè)鎖骨下動脈近中段增厚，造影提示血管炎癥活動，左側(cè)鎖骨下動脈近中段管腔中-重度狹窄伴中段囊型動脈瘤(1.1 cm×0.9 cm)形成(圖1A)。查CRP 9 mg/L、ESR 14 mm/h，給予輸注托珠單抗480 mg，治療后左肩疼痛緩解，左上肢可輕松上舉，乏力好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱。此后又輸注2次托珠單抗，但輸注后均出現(xiàn)左頸部疼痛加重，2 d左右可減輕。2017年9月底，復查超聲造影提示左側(cè)頸總動脈近中段管壁增厚，造影劑增強(圖1B、C)，左側(cè)鎖骨下動脈瘤較前增大(1.5 cm×0.9 cm)，2017年10月起停用托珠單抗、嗎替麥考酚酯，加用口服枸櫞酸托法替布5 mg(2次/d)，同時口服甲潑尼龍12 mg(1次/12 h)，用藥后未再出現(xiàn)頸部疼痛，復查CRP、ESR均正常，2018年1月復查超聲提示動脈瘤縮小(圖1D)。患者于2018年1月－2020年7月期間每2～3個月隨訪1次，未出現(xiàn)頸部疼痛，用藥期間監(jiān)測白細胞、中性粒細胞、肝腎功能正常，復查CRP、ESR逐漸恢復正常；血管超聲造影提示血管管壁厚度改善，造影強度減弱(表1，圖E、F)。期間出現(xiàn)3次輕度皮下軟組織感染，復查血管超聲造影提示血管病變較前活動，調(diào)整激素用量及加用抗感染治療后，感染好轉(zhuǎn)，托法替布由初始劑量5 mg(2次/d)，逐漸調(diào)整至5 mg/單日、10 mg/雙日。隨訪截至2020年7月，患者病情穩(wěn)定，維持甲潑尼龍8 mg/d，未有發(fā)熱、頸痛等不適。

表1 1例難治性大動脈炎患者臨床指標及超聲造影結(jié)果Tab.1 Clinical indexes of a patient with Takayasu arteritis and contrast-enhanced ultrasound results

圖1 難治性大動脈炎患者應用托法替布治療前后超聲及超聲造影圖像Fig.1 Ultrasound and contrast-enhanced ultrasound images of Takayasu arteritis patient before and after treatment of tofacitinib

2 文獻檢索與復習

截至2021年3月，以中文“大動脈炎”“JAK抑制劑”“托法替布”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺未檢索出中文文獻。以“Takayasu arteritis”“JAK inhibitor”“tofacitinib”為關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫中共檢索出英文文獻10篇，獲取全文后篩選出5篇[4-8]，共納入10例患者(表2)。

表2 本例及既往文獻報道的接受托法替布治療的大動脈炎患者情況Tab.2 Information of present case and the other cases with Takayasu arteritis and treated with tofacitinib in the previously published literature

10例患者中，男1例，女9例；年齡14～23歲；均為難治性TAK患者，2例合并潰瘍性結(jié)腸炎，1例合并虹膜炎。10例中，8例初始接受托法替布劑量為10 mg/d(其中1例聯(lián)合氨甲蝶呤，1例聯(lián)合嗎替麥考酚酯)，另2例初始劑量為20 mg/d。7例患者疾病得到改善，激素劑量減至8～15 mg/d，癥狀緩解與未緩解的患者在年齡、性別、病程方面無明顯差異。臨床檢查方面，5例采用血管超聲評估血管炎病情，2例采用增強CT、1例采用PET/CT、2例同時采用磁共振血管成像及PET/CT評估血管炎情況。不良反應方面，僅1例報道出現(xiàn)菌血癥及皮脂腺囊腫感染(表2)。

3 討 論

本研究報道了1例托法替布成功治療的難治性TAK患者，且在3年的隨訪過程中應用超聲造影進行連續(xù)評價。本例TAK病史10年余，在病程初期接受糖皮質(zhì)激素治療后病情改善，但在激素減量過程中癥狀出現(xiàn)反復，先后聯(lián)合環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特、硫酸羥氯喹、他克莫司、嗎替麥考酚酯等多種DMARDs藥物，或因效果不佳，或因惡心、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂、嚴重甲癬、視力下降、腹瀉等藥物不良反應而停用，甚至在聯(lián)合托珠單抗治療時，也因反復出現(xiàn)輸液后頸部疼痛加重而停用。患者在長達7年的前期治療過程中，激素未能如愿減量，且出現(xiàn)包括股骨頭壞死、白內(nèi)障、傷口愈合緩慢、反復感染等多種激素相關(guān)不良反應，治療極其困難。患者動脈受累范圍增多、炎癥加重，且由于動脈彈性膜和中膜肌層損害而出現(xiàn)左側(cè)鎖骨下動脈瘤樣擴張。積極控制感染后，筆者嘗試聯(lián)合應用托法替布治療，最終患者的動脈炎癥得到控制，在無外科干預的情況下，3個月后血管超聲造影復查發(fā)現(xiàn)左側(cè)鎖骨下動脈瘤縮小、消失。患者在托法替布治療的前2年，出現(xiàn)過3次軟組織感染，導致TAK病情反復，抗感染及適當調(diào)整激素用量后疾病好轉(zhuǎn)，在第3年的隨訪過程中未再出現(xiàn)感染，糖皮質(zhì)激素也順利減量。在3年的隨訪過程中，筆者采用血管超聲造影進行連續(xù)評估，發(fā)現(xiàn)血管超聲造影能夠敏感地評估血管炎癥情況，即使在CRP、ESR正常的情況下，也能發(fā)現(xiàn)潛在的血管炎癥。此外，在合并感染期間，CRP和ESR已失去其評估疾病活動性的能力，但血管超聲造影仍能準確地評估患者的血管炎癥狀態(tài)，為判斷疾病活動程度及調(diào)整治療方案提供了強有力的依據(jù)。

TAK主要累及主動脈及其主要分支，屬于大血管炎。CD4+T細胞、CD8+T細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞在TAK的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。CD4+T細胞和巨噬細胞在血管壁形成肉芽腫浸潤，導致管壁血管化，中膜平滑肌細胞喪失，中膜彈性膜層和彈性蛋白纖維破壞，新生內(nèi)膜增生致管腔狹窄[9]。外周血和炎癥組織中的Th1和Th17細胞驅(qū)動了CD4+T細胞的激活。Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子通過JAK/STAT通路傳遞信號，可增強Th1和Th17細胞應答[3]。TAK患者外周血CD4+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)功能下降，與大多數(shù)自身免疫性疾病一樣，Treg細胞功能障礙被認為是TAK慢性免疫刺激的基礎[10]。研究顯示，JAK抑制劑可使TAK中Th1/Th17細胞分化降低，Tregs比例增加，有效調(diào)節(jié)自身炎癥反應并恢復TAK中T細胞的穩(wěn)態(tài)[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，托法替布(JAK1和JAK3抑制劑)可通過抑制T細胞和巨噬細胞的激活，有效抑制血管炎癥[11]。

近年發(fā)現(xiàn)的組織駐留記憶T細胞(TRM)是一種特殊的T細胞亞群，其特點是能夠錨定在周圍組織中，即使外周炎癥標志物得到良好控制，這些細胞也可能導致慢性和持續(xù)性血管壁損傷[11]。在一項臨床研究中，對接受糖皮質(zhì)激素治療3、6、9、12個月的患者進行再次活檢，結(jié)果顯示大多數(shù)患者的組織浸潤性T細胞持續(xù)了1年以上[12]。而在接受JAK抑制劑治療后，血管壁中TRM數(shù)量減少，外膜微血管生成受到抑制，內(nèi)膜增生明顯減輕[11]。因此，JAK抑制劑為TAK的治療提供了新的選擇，有望減少激素用量并維持病情穩(wěn)定。

評估TAK活動性的標準仍在探索之中，包括美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)提出的標準[13]在內(nèi)的多種活動性評分均存在不足之處。影像學檢查是TAK診斷和隨訪的重要工具。血管超聲能夠顯示病變血管的管壁增厚及管腔狹窄、閉塞和血管瘤形成。血管超聲造影采用一種純血池造影劑(1.5～2.0 ml SonoVue，Bracco，米蘭，意大利)，其六氟化硫微泡平均直徑＜2.5 μm，能夠隨著血液流動到達低速血流或低流量的微小血管，觀察增厚管壁中新生的滋養(yǎng)血管，通過增厚管壁造影劑有無增強判斷TAK的活動性[14-15]。患者在室溫20～25 ℃的檢查室內(nèi)休息5～10 min后進行檢查，取仰臥位，先行常規(guī)超聲觀察血管管壁增厚、狹窄或閉塞情況，然后對管壁增厚處行超聲造影檢查，將SonoVue凍干粉溶于5 ml生理鹽水，用快速團注法將0.8～1.2 ml造影劑快速推入肘正中靜脈，隨后推注5 ml生理鹽水，觀察并存儲圖像，動態(tài)記錄全過程。相較于CT、MRI及PET/CT，超聲造影分辨率更高(可觀察0.1 mm的變化)、價格更低，且可重復性高、檢查時間短、更加靈活方便。本例患者多次復查血管超聲造影，發(fā)現(xiàn)即使在CRP、ESR正常的情況下，患者的血管壁厚度仍未恢復正常，且存在造影劑增強，提示其血管炎癥仍然存在，因此在激素減量過程中易出現(xiàn)病情反復。在接受托法替布治療后，患者血管壁厚度逐漸恢復正常，造影強度也逐漸降低。在合并感染時，發(fā)熱、CRP、ESR等指標已難以用于評估TAK的炎癥情況，而血管超聲造影仍可通過管壁厚度、造影強度等的變化判斷血管炎癥情況，為疾病活動性的判斷及治療方案的調(diào)整提供依據(jù)。在隨訪過程中，筆者發(fā)現(xiàn)，合并感染的患者病變血管壁厚度也隨之增加，感染似乎會誘發(fā)TAK病情加重，感染控制后病情也容易好轉(zhuǎn)。

JAK/STAT信號通路與人類免疫高度相關(guān)，JAK抑制劑為風濕病的治療開創(chuàng)了一條新的途徑[16]。JAK抑制劑在類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的治療中均顯示出較好的療效和安全性[17-19]。其相關(guān)不良反應包括：機會性感染(結(jié)核、帶狀皰疹等)，非黑色素瘤皮膚癌的風險增高，貧血，中性粒細胞、淋巴細胞、血小板減少，靜脈血栓風險增加，肌酸激酶、肌酐升高等[20]。本例患者在托法替布治療后隨訪了近3年，監(jiān)測血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞、血小板、肌酐等指標未發(fā)現(xiàn)異常，且未出現(xiàn)結(jié)核、帶狀皰疹等感染及靜脈血栓。雖然在用藥期間發(fā)生了3次非嚴重性軟組織感染，但在隨后1年的隨訪中未再出現(xiàn)軟組織感染，患者存在長期激素治療史，在應用托法替布治療前即存在反復軟組織感染，考慮軟組織感染與長期應用激素有關(guān)，故不能將其完全歸因于托法替布的不良反應。文獻報道的托法替布相關(guān)感染多為帶狀皰疹和呼吸道感染，而該患者并未出現(xiàn)。

通過文獻復習，目前共10例難治性TAK患者采用JAK抑制劑治療，其中3例治療無效。相比于病情好轉(zhuǎn)的患者，治療無效的患者在年齡、性別、病程方面無明顯差異[4-8]。通過對本例患者的治療、隨訪及相關(guān)文獻復習，筆者認為JAK抑制劑可作為治療TAK的新藥物，有助于減少糖皮質(zhì)激素用量，且超聲造影是評估血管炎癥的有效工具，但仍需前瞻性、大樣本的臨床試驗進一步探究JAK抑制劑治療TAK的療效及安全性，深入挖掘血管超聲造影在隨訪過程中的優(yōu)勢。