小量短程頻服安宮牛黃丸治療急性期進展型腦梗死

王文剛 張惠利 王珊珊 薛秀娟 趙 鑫 相 希 王亞靜 陳愛霞

（秦皇島市中醫醫院腦病一科，河北 秦皇島 066000）

進展型腦梗死（PCI）是指患者發病6 h至數天內，未經治療或經治療神經功能缺損仍進行性加重的一類腦梗死。此類腦梗死占患者總數20%～40%[1]?；颊叱０橛懈哐獕?、糖尿病及短暫性腦缺血發作的病史。其病因和病理機制的復雜性和不確定性給治療帶來很大困難。臨床屬于難治性腦血管病，是影響患者預后的重要原因之一[2]，因其治療比較困難，容易增加患者的致殘率和病死率。盡早有效的干預治療是非常必要的。此類患者的發病時間已經超過6 h，但病情仍在進展者，治療上由于受時間窗及不良反應的限制，尿激酶、rtPA等溶栓治療已失去時機[3]。目前臨床上對于急性進展性腦梗死患者一般給予抗血小板聚集、調血脂、改善循環、活血化瘀中藥等治療。大部分醫師采用強力抗血小板聚集或者抗凝的方法治療，如應用低分子肝素、阿加曲班抗凝治療，給予替羅非班抗血小板聚集治療[4]及應用尿激酶溶栓治療[5]。但尚未得到廣泛共識，而且有可能增加出血風險。因此找到一種安全有效、適合用于大部分患者的治療方法具有非常重要的臨床意義。安宮牛黃丸是溫病三寶之一，作為臨床公認的急救良藥，廣泛應用于中風病的治療，療效顯著。其多用于中風中臟腑或合并發熱的患者，且服用方法尚未統一。筆者近年來采用小量、短程、頻服安宮牛黃丸的方法治療進展型腦梗死之中風中經絡患者，臨床中取得滿意效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月至2021年9月年我科收治的急性進展型腦梗死住院患者，均符合西醫診斷，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中診斷標準[6]。中醫診斷參照《中風病診斷與療效評定標準（試行）》中證類診斷標準進行證型診斷[7]之中風、中經絡者。癥見半身不遂，言語蹇澀或不語，偏身感覺異常，口舌歪斜等。納入標準：①年齡40～80歲者。②頭顱CT排除腦出血等其他疾病者，有明確腦梗死病灶或不顯示病灶者，或頭顱磁共振提示急性缺血性腦梗死者。③發病6 h后神經功能缺損逐漸進展或呈進行性加重者，神經功能缺損評分（NIHSS）上升2分或更多。④神志清楚。排除標準：①嚴重臟器功能衰竭者。②肝腎功能不全者。③神志異常者。④腹瀉或脾胃嚴重虛弱者。按隨機分為治療組和對照組。對照組34例，男18例，女 16例；年齡43～80歲，平均年齡（62.37±6.82）歲，病程9～23 h，平均病程（10.73±3.56）h。觀察組34例，男19例，女15例，年齡45～79歲，平均年齡（63.18±6.34）歲；病程8～24 h，平均病程（10.23±3.26）h。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。觀察組風火上擾型9例，風痰瘀阻型17例，氣虛血瘀型2例，痰熱腑實4例，陰虛風動2例。對照組風火上擾型11例，風痰瘀阻型16例，氣虛血瘀型3例，痰熱腑實3例，陰虛風動1例。

1.2 觀察指標 采取美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）對神經功能缺損程度評價。分別于治療前和治療后由經過量表訓練的醫師進行評分。

1.3 判定指標 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]?；救篘IHSS評分減少91%～100%；顯效：NIHSS評分減少46%～90%；有效：NIHSS評分減少17%～45%；無效：NIHSS評分減少17%以內及惡化。顯效率=[（痊愈例數+顯效例數）/總例數]×100%。總有效率=[（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數]×100%。

1.4 治療方法 兩組均按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的治療原則[9]，給予常規西醫基礎治療。給予拜阿司匹林100 mg，每日1次晚服，氯吡格雷75 mg，每日1次晚服，以雙聯抗血小板聚集治療，給予阿托伐他汀40 mg，每日1次晚服，以強化降脂、穩定-逆轉斑塊治療，同時給予清除自由基、改善循環、保護腦細胞等治療。治療組給予安宮牛黃丸（生產廠家：北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠），1.5 g（半丸），早晚各1次，適量溫水化開，口服或鼻飼。共服3丸。觀察大便情況，如出現每日3次以上稀便則停藥。用于沖化安宮牛黃丸的水溫要求控制在40～60 ℃，禁用沸水沖化。兩組療程均為14 d。

1.5 安全性指標觀察 監測血常規、肝功、腎功、血脂。觀察血壓、心率、體溫、大便。

1.6 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件，計量資料用均值±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 有效性 治療組總有效率是94.12%，對照組總有效率是85.29%。治療組療效優于對照組，P＜0.05，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組患者治療后NIHSS評分比較[n（%）]

2.2 安全性 治療組基本在1～2 d控制病情進展，最長3 d。而對照組平均在2～3 d內控制病情進展，最長者第5天仍有加重情況。兩組治療過程中均未見明顯不良反應，治療組未見腹瀉，有3例出現稀便情況，但次數及程度較輕，未影響繼續服藥。

3 討 論

進展型腦梗死是指起病6 h后癥狀仍在發展的缺血性腦血管病。屬祖國醫學“中風”范疇。是多種因素多種機制共同作用的結果，如嚴重動脈粥樣硬化、腦水腫、再灌注損傷、高血糖、高血壓、高纖維蛋白原血癥、高白細胞計數及發熱等[10]，血栓逐漸擴展使腦梗死面積增加，導致病情進展。臨床應早期積極治療以抑制病情進展，從而降低患者致殘率和病死率。本病屬《內經》之“大厥”“薄厥”“煎厥”“偏枯”范疇。《靈樞·刺節真邪》云“虛邪偏客于身半，其入深，內居營衛，營衛稍衰，則真氣去，邪氣獨留，發為偏枯”。《素問病機氣宜保命集·中風論》曰“風本生于熱，以熱為本，以風為標，凡言風者熱也”。孫思邈在《千金要方》提出“中風多由熱起”。劉河間指出“癱瘓中風皆因火熱”，認為中風是由于“心火暴甚”所致。這些論斷雖然不能涵蓋全部病機，但亦可說明火熱是中風病急性期的主要病因之一[11]。中風早期風、火、痰、瘀因素較多，尤其“痰”“火”因素的存在容易引動內風而導致病情進展。這些觀點也越來越受到當代醫家的認可和重視。有學者認為缺血性中風辨證為火熱證者極易演變為進展型腦梗死[12]。國醫大師王永炎教授認為中風急性期證候偏實，邪氣較為亢盛但病程較短暫。強調“急則治其標”的原則，應在短時間內快速祛除實邪，建議應用平肝熄風、清熱化痰、通腑泄熱等治法以祛邪[13]。

安宮牛黃丸出自清·吳鞠通《溫病條辨》，原文云“邪入心包、舌謇肢厥者，牛黃丸主之”。該藥是中醫臨床急救之要藥，在治療高熱神昏、急性腦中風等方面發揮著重要作用。近年來越來越受到臨床專家的重視。其主要成分為牛黃、郁金、犀角、麝香等藥組成。吳鞠通論述其方義云“此芳香化穢濁而利諸竅，咸寒保腎水而安心體，苦寒通火腑而瀉心用”。其組成可分為芳香辟穢類（麝香、冰片、雄黃、郁金）、清心安神類（牛黃、犀角、珍珠、朱砂、金箔）和瀉火解毒類（黃連、黃芩、梔子）三類藥物[14]。方中牛黃味苦性涼，清心解毒，熄風定驚，豁痰開竅；麝香芳香開竅醒神；犀角苦涼，清心解毒，避穢開竅。三味相配，清心開竅，涼血解毒并為君藥。臣以黃連、黃芩、梔子清熱瀉火解毒，以助牛黃、犀角清解心包熱毒之力；冰片、郁金芳香避穢，化濁通竅，以增麝香開竅醒神之效。佐以朱砂、珍珠鎮心安神；雄黃助牛黃以豁痰解毒。煉蜜為丸，和胃調中，金箔為衣，重鎮安神，共為使藥。全方具有清熱瀉火、涼血解毒、芳香開竅之功。臨床研究證實，安宮牛黃丸對腦缺血再灌注損傷有保護作用，其保護作用可能與其抑制MMP9mRNA、AQP4mRNA的表達有關[15]。能夠改善患者的凝血狀態，對腦部血栓的溶解有促進作用[16]。可改善患者的凝血狀態，改善血流動力學，預防血栓形成[17]。也有學者研究認為，在西醫常規治療基礎上加用安宮牛黃丸治療，缺血性中風患者神經功能缺損評分及血清Hcy、hs-CRP及血脂水平大幅度降低[18]。經現代藥理學研究證實，安宮牛黃丸中的多種中藥材中含有膽汁酸、膽色素、肽類物質、氨基酸、白蛋白及多種微量元素，對患者的血流動力學有改善作用，對血栓形成、腦血管痙攣有預防作用[19]。動物實驗證實，安宮牛黃丸能通過減輕腦水腫、保護腦細胞，改善腦出血后大鼠神經功能[20]。還能明顯改善腦缺血大鼠血液黏稠度、血小板聚集率，升高紅細胞變形性，降低紅細胞聚集性，對腦缺血損傷具有腦保護作用[21]。安宮牛黃丸能明顯減少大鼠腦出血急性期腦組織中一氧化氮含量，明顯降低一氧化氮合酶活性，對腦出血急性期的大鼠具有腦保護作用[22]。有效抑制大鼠腦出血后二者的蛋白表達，降低腦含水量，改善神經功能障礙[23]。其抑制腦出血后TNF-a的表達，并可抑制腦出血后的炎性反應[24]?，F代藥理研究證實，麝香對腦缺血有保護作用，其作用機制可能與減輕興奮性氨基酸毒性，抑制腦組織基質金屬蛋白酶-9表達，降低腦組織血腦屏障基底膜細胞外基質的降解和血腦屏障的通透性與減輕血腦屏障結構損傷，以及減輕腦缺血后腦水腫等作用有關[25]。冰片可調節血腦屏障，單獨使用可開放生理性血腦屏障通透性，降低病理性血腦屏障通透性；與麝香聯合使用不僅可保護血腦屏障，還可降低病理性血腦屏障通透性[26]。

臨床觀察認為，實際臨床中進展型腦梗死證型往往相互兼夾，以實證的組合為主[27]。根據中風病因病機的普遍規律特點，即使患者辨證為其他證型，亦必有“風”“火”的因素存在?？v觀安宮牛黃丸的藥性與配伍，非常符合中風急性期的病機特點。這種效果應與該藥的清熱瀉火、涼肝熄風、芳香開竅作用有關。既能從中醫角度減少“風”“火”等因素在疾病進展中的作用。又通過減少細胞內鈣超載，抑制氧自由基反應，清除氧自由基作用，抑制血管通透，改善腦細胞的水、鹽代謝，增強細胞耐缺氧能力，從而對中樞神經有腦保護作用[28]。因此，本研究認為安宮牛黃丸的運用不能局限于創立者最初的應用范圍，也不應該局限于中風之中臟腑的治療。葉天士在《臨證指南醫案·中風》云：“精血衰弱，水不涵木……肝陽偏亢，內風時起，治宜清肝熄風，辛涼開竅，首選安宮牛黃丸以辛涼透竅”[29]?？梢娙~氏并未提及中經絡、中臟腑之不同，陽癥、陰證之區別，值得借鑒。本研究受國醫大師王永炎教授的學術思想影響，突破傳統認為的熱邪內陷心包或痰熱蒙蔽清竅之神昏譫語、高熱煩躁、舌紅或絳、脈數等使用范圍限制[30]，不應受證型約束，可以用于各種證型急性期進展型中風。

《溫病條辨》記載安宮牛黃丸原始用藥劑量為“大人病重體實者日再服甚至日三服；小兒服半丸，不知再服半丸等”，即成人每次1丸，每日2次，病情危重者可以加至每日3次[31]。目前同仁堂安宮牛黃丸推薦用量為每日1丸或遵醫囑。方中的牛黃、犀角為寒涼重劑，而且朱砂、雄黃為有毒性中藥。因此為了減少不良反應的出現，本治療方法遵循“中病即止”的古訓，采用小量、短程、頻服法。以期能夠在無發熱的情況下應用該藥。另外王好古《湯液本草·東垣先生用藥心法》載有“湯者蕩也”“丸者緩也”之論，急性病應取湯劑之迅猛，慢性病應取丸藥之緩和。本研究將丸藥研化服用，是改丸劑為湯劑，達到吸收迅速，盡快取效之目的。

此外，由于病情逐漸進展，患者容易出現恐懼、焦慮等情緒變化，易出現意志消沉，情緒悲觀，對治療喪失信心等情況[32]。安宮牛黃丸是傳統中成藥中的代表藥物，其治療價值和地位深入人心。服藥后可穩定患者情緒，減少其恐懼焦慮，提高患者戰勝疾病的信心，通過激勵干預，讓患者樹立正確信念[33]，提高患者戰勝疾病的信心，使病情向治愈的方向發展。避免患者因血壓波動所導致的病情惡化，促進患者神經癥狀和體征康復[34]。即使現代將安宮牛黃丸主要成分研制成“清開靈注射液”“醒腦靜注射液”廣泛應用于臨床。但與古法之安宮牛黃丸相比，仍缺乏文化內涵，缺少對患者的心理方面積極的影響作用。且方中所含珍珠和朱砂具有良好的安神鎮靜之功，能夠改善患者情緒和心境。

當然，安宮牛黃丸畢竟最初為治療溫病所設，藥性偏寒。仍要掌握其適應證及注意事項，避免濫用[35]。安宮牛黃丸確實有服用不當導致體溫降低的不良反應出現的情況[36]。所以臨床應用中需要密切觀察患者的體溫、大便情況。

綜上所述，探索經典名方名藥的新用途也是中醫研究和發展的重要形式。本研究結果充分說明小量、短程、頻服安宮牛黃丸對急性期進展型腦梗死是安全有效的。不但可用于中風病中臟腑的治療，也可以用于中經絡的治療。而且可以用于各種證型急性期進展型中風。臨床觀察中并未發現不良反應。今后研究還應進一步觀察不同劑量、不同療程下安宮牛黃丸對于急性期腦梗死的療效情況，擴大其使用范圍及使用方法，使這一經典名藥發揮更大的作用。