利福平耐藥肺結核患者接受含貝達喹啉方案治療對心電圖QT間期的影響

許白蘭

福建醫科大學附屬泉州第一醫院呼吸與危重癥醫學科，福建泉州 362000

結核病（tuberculosis, TB）是因為感染結核分枝桿菌所導致的一種慢性傳染病[1]。在耐藥結核分枝桿菌廣泛傳播以及不斷增多的過程中，結核分枝桿菌耐藥性現階段也成為了全世界所關注的一個衛生問題[2-3]。近半個世紀以來，貝達喹啉是首個用于結核病治療的新藥，并開始逐漸應用到臨床治療工作中[4-5]。但是需要注意的是，貝達喹啉可能引起心電圖QT間期延長，如果治療方案中的其他抗結核藥物也可能導致患者QT延長，那么則會出現疊加效應，讓QT延長的風險明顯增加，導致尖端扭轉型室性心動過速，進而引起心臟性猝死[6]。本文分析了2020年2月—2022年2月福建醫科大學附屬泉州第一醫院收治的80例利福平耐藥肺結核患者接受貝達喹啉方案治療對心電圖QT間期的影響，希望能為安全使用貝達喹啉提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取本院收治的接受含貝達喹啉方案治療的80例利福平耐藥肺結核患者。男57例，女23例；平均體質 指數（body mass index, BMI）（21.58±3.91）kg/m2；平均年齡（35.18±7.25）歲；58例患者為利福平耐藥（rifampicin-resistant TB, RR-TB）[包括耐多藥結核病（multidrug-resistant TB, MDR-TB）]，16例患者為廣泛耐藥前期（pre-extensively drug resistance tuberculosis, Pre-XDR-TB），6 例患者為廣泛耐藥 結 核 病（extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）。本研究經本院醫學倫理委員會研究批準同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：滿足利福平耐藥結核病的相關診斷標準，經分子或表型藥物敏感性試驗證實；年齡≥18歲；并沒有進行耐藥治療，或者已接受治療但需要接受加強治療；無心功能不全、呼吸衰竭、存在臨床意義的心律失常表現；心電圖檢查結果發現QT值＜450 ms；簽署知情同意書；治療期間和隨訪過程中能嚴格遵醫囑定時、定量服藥，在出現藥物不良反應時能及時向臨床醫師反饋。

排除標準：貝達喹啉過敏史者；妊娠期女性；存在近期心肌梗死、室性心律失常等高風險的心臟并發癥病史者。

1.3 方法

①確定治療方案：背景治療方案和貝達喹啉組成整個治療方案，按照世界衛生組織耐藥結核病治療指南選藥原則，結合患者最近一次的分子或表型藥物敏感性試驗結果、藥物耐受性情況、過往用藥史制訂背景治療方案。背景治療方案的藥物選擇環絲氨酸、對氨基水楊酸鈉、丙硫異煙胺、阿米卡星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氯法齊明、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星等。按照分子或表型藥物敏感性試驗結果，化療方案的組成包括了至少3種對分離菌株敏感的藥品及貝達喹啉。

②QT延長：與基線值相比差值≥60 ms或者任一時間點的QT絕對值≥500 ms則判斷為QT延長[7]。治療過程中如果 450 ms≤QT 絕對值＜500 ms，或者QT絕對值與基線值相比延長≥60 ms，則進行心電圖復查1次/周，直到與基線值相比延長＜30 ms或者恢復到＜450 ms。復查結果發現QT絕對值≥500 ms，暫停服用貝達喹啉和其他可能導致QT延長的藥物；在相關藥品停止服用后，進行心電圖復查，1次/周，直至其QT絕對值＜450 ms，繼續給予氯法齊明、左氧氟沙星治療，貝達喹啉、莫西沙星則繼續停用。

③心電圖監測：分別在治療前1周、治療后第2、4、8、12、16、20、24周進行心電圖監測；并在療程結束后12個月內，每隔8周進行1次心電圖監測。選擇BCG-1500P心電圖機，全程心電圖的打印速度為 25 mm/s。

④貝達喹啉服藥方法：口服貝達喹啉（批準文號H20160634，規格:100 mg×188片），1次/d，400 mg/次，持續用藥2周；第15天起給藥劑量調整為3次/周，200 mg/次，服藥的間隔時間不能少于 48 h/次；繼續治療22周。貝達喹啉的治療時間為24周。經過24周的貝達喹啉治療后，評估治療安全性及療效，無一例患者延長貝達喹啉用藥時間。

1.4 觀察指標

①比較不同年齡、性別、耐藥類型、BMI患者治療前的QT值；②統計并記錄患者治療后心電圖QT期間延長情況；③比較患者治療前與治療后各時間段QT值的變化情況。

1.5 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，兩階段差異比較進行t檢驗，多階段差異比較進行F檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前患者的QT值比較

80例患者治療前的QT值平均為（404.87±19.25）ms，不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI的QT值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI患者治療前的QT值比較[(±s)，ms]Table 1 Comparison of QT values of patients with different age groups, sex, drug resistance type and BMI before treatmen[(±s)，ms]

表1 不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI患者治療前的QT值比較[(±s)，ms]Table 1 Comparison of QT values of patients with different age groups, sex, drug resistance type and BMI before treatmen[(±s)，ms]

指標年齡組（歲）性別耐藥類型BMI（kg/m2）類別18～44≥45男女RRTB/MDRTB Pre-XDR-TB XDR-TB＜18.5 18.5～24.0＞24.0例數60 20 57 23 58 16 6 22 35 23 QT值404.09±20.18 407.08±16.36 403.72±19.22 407.68±19.27 400.79±19.79 406.55±17.26 408.93±19.38 407.16±20.31 403.06±19.22 405.48±18.51 t/F值0.599 0.833 0.279 0.476 P值0.551 0.407 0.783 0.636

2.2 治療后心電圖QT間期延長情況觀察

全部80例患者中，16例患者在治療期間發生QT值延長≥60 ms，7例患者同時發生QT值≥500 ms。觀察期間無患者發生室性心律失常。

2.3 治療前與治療后不同時段的QT值對比

患者第36、48周末的QT值與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。患者第60、72周末的QT值與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。觀察期間，全部患者均沒有發生顯著的室性心律失常。

表2 治療前與治療后不同時段的QT值比較[(±s)，ms]Table 2 Compared of QT values between before and after treatment at different time periods[(±s)，ms]

表2 治療前與治療后不同時段的QT值比較[(±s)，ms]Table 2 Compared of QT values between before and after treatment at different time periods[(±s)，ms]

注：*表示與治療前QT值相比，P＜0.05

治療時間（周）0 2 4 8 1 2 14 20 24 36 48 60 72例數80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80治療前QT值404.87±19.25治療后QT值（413.15±19.35）*（413.48±22.67）*（413.36±17.79）*（414.76±23.69）*（416.21±25.04）*（419.21±29.16）*（425.43±30.84）*（419.27±26.37）*（419.08±31.36）*（419.58±27.72）*409.68±19.58 408.76±15.94

3 討論

貝達喹啉在我國的推廣和應用，雖然為成功治療利福平耐藥肺結核患者帶了希望，但是也應高度重視其造成的不良反應，會導致QT延長[8-9]。相關臨床研究結果顯示，在采用貝達喹啉治療利福平耐藥肺結核患者時，發生QT延長的概率大約為10.6%，大約有0.9%的患者因為QT延長而停止服用貝達喹啉[10-12]。如果發生QT延長時，在去極化后早期（即早搏）會對左心室造成比較嚴重的影響，進而導致尖端扭轉型室速。尖端扭轉型室速會導致心率加快，達到160～240次/min，發生暈厥、心悸、氣短以及頭暈等癥狀，會快速發展成心室纖顫，引起心臟性猝死[15]。大部分尖端扭轉型室速患者的QT絕對值都＞500 ms。有臨床研究發現，大環內酯類、氯法齊明、氟喹諾酮類等抗結核藥物也可能引起QT延長，和左氧氟沙星相比較，莫西沙星更容易引起QT延長[16]。

本研究中，80例患者治療前的QT值平均為（404.87±19.25）ms，不同年齡組、性別、耐藥類型、BMI的QT值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。貝達喹啉的血漿半衰期173 h，組織中分布廣泛，穩態時分布容積超過1 000 L，清除率低，終末消除半衰期達5.5個月。本研究中，患者第36、48周末的QT值分別（419.08±31.36）、（419.58±27.72）ms，與治療前的（404.87±19.25）ms比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。謝莉等[17]研究結果顯示，心電圖QTcF平均值在第36、48周分別為（419.10±31.38） ms和（419.604±27.74）ms，與基線比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究結果與上述研究報道結果類似。研究結果發現，在貝達喹啉服藥時間不斷增加的過程中，患者的QT絕對值也在不斷增加。在患者結束了貝達喹啉治療后半個月內，其QT絕對值依然比治療前高，可能是因為貝達喹啉終末消除半衰期相對較長所導致的。根據研究發現，結合患者最近的分子或表型藥物敏感性試驗結合和過往治療史制訂有針對性的治療方案，大部分患者在接受貝達喹啉治療的同時，至少聯合應用了1種可能導致QT延長的其他抗結核藥物。本研究全部80例患者中，16例患者在治療期間發生QT值延長≥60 ms，7例患者同時發生 QT 值≥500 ms；QT延長的發生率為 20.0%。在選擇含貝達喹啉方案對耐藥結核病患者進行治療時，各個國家的QT延長發生率存在一定差異，可能是因為種族、背景方案組成、心血管疾病、納入標準等因素所導致，應在今后進行大樣本量的深入研究[18]。

綜上所述，在選擇含貝達喹啉方案治療利福平耐藥肺結核患者時容易導致QT延長，大約在完成療程后6個月QT值會恢復。