N-乙基哌嗪合成工藝優化研究

祝志華 郭玉峰 望紅星

（紹興興欣新材料股份有限公司 浙江紹興 312300）

N-乙基哌嗪的用途是作為蒽氟沙星、合成染料及殺蟲劑的原料等［1］，同時，N-乙基哌嗪是合成喹諾酮酸類抗菌藥物（enrofloxacin）的重要中間體［2］。N-乙基哌嗪（1-乙基哌嗪）作為哌嗪衍生物之一，屬于哌嗪氮原子上的取代產物。N-乙基哌嗪也可以作為獸藥乙基環丙沙星的中間體。隨著當代經濟的飛速發展，尤其是國內制藥、染料方面，N-乙基哌嗪市場需求越來越大。由于N-乙基哌嗪主要在醫藥領域的大量應用，所以，高純N-乙基哌嗪的需求缺口也隨之變大，且因環保態勢十分嚴峻，市場競爭愈發激烈。那么，尋找一種更加高效、反應生成雜質低且利于精餾分離提純、更環保、更節能的N-乙基哌嗪生產工藝就變得十分關鍵。

1 原料及產品

1.1 N-乙基哌嗪

N-乙基哌嗪在常溫下為無色透明液體，有強烈的胺味，CAS 號5308-25-8，分子式為C6H14N2，分子量為114.2，熔點為-60℃，沸點為157℃，在高溫下容易氧化變色，易溶于水及醇類等溶劑。

1.2 哌嗪

哌嗪為無色結晶，具有氨的氣味，有強吸濕性，熔點為109.6℃，沸點為148.5℃，分子式為C4H10N2，分子量為86.14，飽和蒸氣壓為30.3kPa/111℃，閃點為107℃，溶于水、甲醇、乙醇，微溶于苯、乙醚。

1.3 乙醛

乙醛（acetaldehyde）是一種醛，又名醋醛，無色，易流動液體，有刺激性氣味，熔點-121℃，易燃易揮發，蒸氣與空氣能形成爆炸性混合物，爆炸極限4.0%～57.0%（體積），分子式為C2H4O，相對分子質量為44.05，無色液體，溶于水和乙醇等有機溶劑，沸點21℃，相對密度為0.804～0.811，折射率為1.3316，天然存在于圓柚、梨子、蘋果、覆盆子、草莓、菠蘿、干酪、咖啡、橙汁、朗姆酒中，具有辛辣、醚樣氣味，稀釋后，具有果香、咖啡香、酒香、青香［3］。

2 合成方法的選取

2.1 催化合成法

N-乙基哌嗪通常采用的是催化合成法，因此，反應過程中需要的催化劑是至關重要的。γ-A13O2 催化劑在哌嗪轉化率較低的情況下N-乙基哌嗪的選擇性大幅提高，由此，在此基礎上進一步提高哌嗪轉化率［4］。在銅基活性氧化鋁催化劑基礎上，分別添加了鈷、鋅、鉻、鎂、鐵等組分，以原料的轉化率和N-乙基哌嗪的選擇性為指標，選定實驗用催化劑，并確定了其最佳制備條件。隨后，在最佳催化劑條件下，進行催化合成N-乙基哌嗪。催化合成對催化劑的選擇非常的重要，催化合成中催化劑的活性及穩定性非常重要，條件相對來說還算比較溫和，反應轉化率高。

2.2 氣固相催化合成法

蘇海鵬等采用離子交換法制備新型改性γ-Al2O3催化劑，通過單因素實驗，考察了改性離子、制備方法對反應的影響，最終優化了催化劑的制備工藝，最后，通過氣固相合成反應生產乙基哌嗪。蘭婷等通過氣固相催化合成法，在哌嗪濃度為30%，280℃時哌嗪和乙醇能夠生成N-乙基哌嗪。氣固相催化合成法由于反應條件非常的苛刻，需要高溫高壓，由于物料經過高溫高壓后容易產生雜質，不利于分離提純，且能耗高，高沸物產生較大，固廢處置壓力大。

3 合成路線的介紹

N-乙基哌嗪的合成路線文獻報道記載很多，主要有兩種方法。

（1）以哌嗪為原料合成，即哌嗪與乙腈、乙醛或溴乙烷反應制備；（2）以乙胺為原料合成，即乙胺與環氧乙烷經加成，環合制備。

3.1 哌嗪與乙腈

哌嗪與乙腈反應制備N-乙基哌嗪，由于乙腈的極易揮發，且具有一定的毒性，此類方法已經很少有報道了。

3.2 哌嗪與乙醛

哌嗪與乙醛水溶液在氫化反應釜中通過添加Ranny Ni 催化劑催化合成乙基哌嗪，通過控制乙醛的滴加量及催化劑的投入量來控制反映的進行，控制反應溫度在85℃、反應壓力在0.7MPa 的情況下，反應得到乙基哌嗪，收率為45%，操作相對于固定床催化來說更為簡潔，反應條件更加理想，不需要經過高溫高壓，主要控制乙醛自身聚合，造成反應生成丁基及N，N-二乙基哌嗪的產生。

3.3 哌嗪和溴乙烷

以哌嗪水溶液與溴乙烷反應合成N-乙基哌嗪，哌嗪與溴乙烷摩爾比控制于5∶1，副產物N，N′-二乙基哌嗪含量低于5%［5］，過量哌嗪可回收。由于溴乙烷沸點低，且鹵原子的腐蝕大，污染嚴重，所以，這種合成方法已經被淘汰了。

3.4 哌嗪與乙醇

以乙醇和哌嗪為原料、Cu-Zn/γ-Al2O3為催化劑，經氣固相反應合成了N-乙基哌嗪，其結構經IR確證。最佳工藝條件為：原料液哌嗪質量分數為35%，空速17.2h-1，氫氣壓力0.6MPa，于260℃反應3h，哌嗪轉化率94.0%，收率87.4%，選擇性92.9%［6］。反應存在高溫，原料及成品的熱敏性差，容易分解產生雜質，不利于分離提純。

以乙醇和哌嗪為原料，雷尼鎳為催化劑，在高壓反應釜中以7MPa 的反應壓力和180℃的反應溫度保壓5h，得到N-乙基哌嗪，哌嗪轉化率在35%左右。反應高溫高壓，副產物多且反應轉化率低，風險大，難分離提純。

3.5 哌嗪和伯醇

在含有哌嗪的伯醇中通入氫氣，在一定的溫度下，反應一段時間即可，同時生產的1-乙基哌嗪的產量較之以往要多20%，副產物較少，后處理工序簡單。

3.6 乙二胺與環氧乙烷生成N-β-羥乙基乙二胺，Nβ-羥乙基乙二胺與乙醇進固定床反應制得

將N-β-羥乙基乙二胺和乙醇混合液放入固定床反應器中，通入一定量的氫氣，在催化劑的作用下，控制反應溫度在200℃、壓力3.5MPa下進行反應，N-乙基哌嗪收率可達62%，反應液在精餾塔內，常壓精餾24h，在155℃左右得到的餾分即為N-乙基哌嗪。反應需要經歷高溫高壓，副產物多且反應轉化率低，難分離提純，反應機理如圖1所示。

圖1 N -β -羥乙基乙二胺和乙醇反應機理圖

4 精餾提純

通過催化合成的乙基哌嗪反應液中含有水、哌嗪、乙基哌嗪、高聚物等雜質，哌嗪沸點為148℃，乙基哌嗪熔點為157℃，高聚物的沸點則更高，因此，根據其熔沸點的差別，利用精餾塔來進行分離得到乙基哌嗪，最終可得到99.8%以上含量的水溶液。鞏龍海通過提濃塔能夠提高乙基哌嗪的濃度設備緊湊，占地面積小，運行平穩，自動化程度高。同樣，N-乙基哌嗪合成產物的分離中也迫切需要相關體系，即哌嗪-N-乙基哌嗪體系及水-N-乙基哌嗪體系的汽液平衡，顧飛燕等［12］測定了N-乙基哌嗪的飽和蒸氣壓與恒壓在體系中的氣液平衡數據。

5 68%哌嗪水溶液與4種物料的反應

5.1 68%哌嗪水溶液與95%乙醇反應

在高壓反應釜中，通過轉料泵投加一定量的68%哌嗪水溶液和95%乙醇，再加入一定量的催化劑后，對反應釜進行N2置換后，再進行H2置換，然后將反應釜沖氫壓4MPa，再將反應溫度一定溫度后保壓，此時的反應釜壓力達到7MPa 左右，保壓一定的時間來得到N-乙基哌嗪的反應液。該反應的優點是操作簡單，缺點是反應轉化率低，由于反應液中有大量的乙醇，需要重復套用，且溶劑套用過程中有大量的低沸點雜質會進入反應系統，會造成N-乙基哌嗪的反應結果變差，單耗變高。

5.2 68%哌嗪水溶液與乙醛反應

在高壓反應釜中，通過轉料泵投加一定量的68%水溶液和加入一定量的催化劑后，對反應釜進行N2置換后，將反應釜的溫度到一定溫度以后，開始滴加乙醛，保證釜內氫氣壓力在1MPa，反應溫度為84～86℃。滴加定量的混合液后，來得到N-乙基哌嗪的反應液。該反應的優點是反應轉化率高，缺點是乙醛容易聚合，需添加大量的催化劑，催化劑的生產成本大，不然會產生大量丁基哌嗪，單耗變高。

5.3 68%哌嗪水溶液與乙醛-乙醇（25%～30%乙醛醇溶液）反應

在高壓反應釜中，通過轉料泵投加一定量的65%水溶液和加入一定量的催化劑后，對反應釜進行N2置換后，將反應釜的溫度到一定溫度以后，開始滴加乙醛-乙醇（25%～30%乙醛醇溶液）混合液，保證釜內氫氣壓力在1MPa，反應溫度為84～86℃，滴加定量的混合液后，來得到N-乙基哌嗪的反應液。該反應的優點是N-乙基哌嗪的轉化率高，缺點是由于反應液中有大量的乙醇，需要重復套用，且溶劑套用過程中有大量的低沸點雜質會進入反應系統，會造成N-乙基哌嗪的反應結果變差，單耗變高。

5.4 68%哌嗪水溶液與乙醛-去離子水（25%～30%乙醛水溶液）反應

在高壓反應釜中，通過轉料泵投加一定量的68%水溶液和加入一定量的催化劑后，對反應釜進行N2置換后，將反應釜的溫度到一定溫度后，開始滴加乙醛-去離子水（25%～30%乙醛水溶液）混合液，保證釜內氫氣壓力在1MPa，反應溫度為84～86℃，滴加定量的混合液后，來得到N-乙基哌嗪的反應液。該反應的優點是N-乙基哌嗪的轉化率高，缺點是由于反應液中有大量的水，需要進入污水系統進行處理。

5.5 小結

對比以上4 種物料的分析結果和催化劑使用量，可以得出表1。

表1 不同原料反應數據對比表

根據表1可以得出，68%哌嗪水溶液與乙醛-去離子水混合液反應工藝具有N-乙基哌嗪的轉化率高、反應風險小、節能、催化劑使用量小、反應高沸物生成少、精餾固廢生成少、副產物及雜質產生小的特點，能滿足現如今N-乙基哌嗪生產工藝。