三酰甘油-葡萄糖指數(shù)與急性缺血性卒中神經(jīng)功能缺損的相關(guān)性分析

黃妍，付學(xué)軍，史會(huì)杰，鄒良玉

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及人口老齡化，我國(guó)缺血性卒中的發(fā)生率逐年上升。目前我國(guó)卒中的患病率為1596.0/10萬，是我國(guó)疾病所致全年齡組傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life year，DALY）的首位原因[1]。胰島素抵抗在急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者中較常見，有研究提示，胰島素抵抗可能通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及血流動(dòng)力學(xué)紊亂加快AIS的進(jìn)展，且與AIS的不良功能預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[2-7]。三酰甘油-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數(shù)被認(rèn)為是一項(xiàng)簡(jiǎn)便、可靠的評(píng)估胰島素抵抗的指標(biāo)[8-9]。本研究通過對(duì)AIS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討TyG指數(shù)與AIS患者神經(jīng)功能缺損的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入2021年1-5月于深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療AIS患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性卒中，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]，且經(jīng)頭顱MRI證實(shí)存在新發(fā)梗死灶；②年齡≥18歲；③發(fā)病21 d內(nèi)；④病歷資料齊全，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦血管病或混合性腦梗死；②其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病，如腦外傷、腦炎、腫瘤等；③有嚴(yán)重的心臟、肝臟、肺臟和腎功能不全或嚴(yán)重感染；④發(fā)病后出現(xiàn)意識(shí)障礙而無法配合檢查；⑤發(fā)病21 d內(nèi)死亡。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 根據(jù)住院病歷記錄，收集研究對(duì)象的年齡、性別、受教育程度等人口學(xué)資料，記錄患者的既往病史，包括高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥或痛風(fēng)、吸煙、飲酒史等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查資料 收集研究對(duì)象入院后24 h內(nèi)空腹血清檢測(cè)指標(biāo)，包括hs-CRP、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、尿酸（uric acid，UA）。計(jì)算TyG指數(shù)，計(jì)算公式為L(zhǎng)n[TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2][11]。

1.2.3 神經(jīng)功能缺損評(píng)估及分組 應(yīng)用入院時(shí)NIHSS評(píng)估卒中后神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度，將患者分為無神經(jīng)功能缺損組（NIHSS 0分）、輕度神經(jīng)功能缺損組（NIHSS 1～4分）和中重度神經(jīng)功能缺損組（NIHSS＞4分）[12]。比較3組間人口學(xué)資料、既往病史及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等資料的差異。計(jì)算TyG指數(shù)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能缺損的效能，根據(jù)預(yù)測(cè)的最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃門yG指數(shù)≥最佳截?cái)嘀档母逿yG指數(shù)組和TyG指數(shù)＜最佳截?cái)嘀档牡蚑yG指數(shù)組，比較2組間人口學(xué)資料、既往病史及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等資料的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)和方差齊性分析，符合正態(tài)分布的用表示，3組間比較采用單因素方差分析，2組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的用M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH或Mann-WhitneyU參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析人口學(xué)信息、既往病史及其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與TyG指數(shù)之間的相關(guān)性。TyG指數(shù)對(duì)神經(jīng)功能缺損的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)價(jià)采用ROC曲線，計(jì)算AUC。以TyG指數(shù)為自變量，將單因素分析中P＜0.10的指標(biāo)為協(xié)變量，以是否存在神經(jīng)功能缺損以及是否存在中重度神經(jīng)功能缺損分別為因變量，采用二元logistic回歸模型，計(jì)算TyG指數(shù)的OR值和95%CI，分析TyG指數(shù)對(duì)神經(jīng)功能缺損的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共入組符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者177例，年齡29歲～90歲，男性122例，平均62.3±11.7歲，女性55例，平均66.8±12.0歲。無神經(jīng)功能缺損組43例、輕度神經(jīng)功能缺損組85例，中重度神經(jīng)功能缺損組49例。

2.1 不同神經(jīng)功能缺損組基線資料比較 無神經(jīng)功能缺損組、輕度神經(jīng)功能缺損組和中重度神經(jīng)功能缺損組的糖尿病、高脂血癥、HbA1c、FPG、TG、TC及TyG指數(shù)等指標(biāo)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、性別、高血壓、冠心病、高尿酸血癥或痛風(fēng)、吸煙、飲酒、hs-CRP、UA、HDL-C、LDL-C及Hcy等指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 不同神經(jīng)功能缺損組基線資料比較

2.2 TyG指數(shù)與卒中危險(xiǎn)因素及NIHSS的相關(guān)性分析 在入組的AIS患者中，TyG指數(shù)與糖尿病、高脂血癥、HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C及入院NIHSS呈正相關(guān)；與年齡、HDL-C呈負(fù)相關(guān)；與性別、高血壓、冠心病、高尿酸血癥或痛風(fēng)、吸煙、飲酒、hs-CRP、UA及Hcy等指標(biāo)無相關(guān)性（表2）。

表2 TyG指數(shù)與卒中危險(xiǎn)因素及NIHSS的相關(guān)性分析結(jié)果

2.3 TyG指數(shù)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的效能以TyG指數(shù)為檢測(cè)變量，以是否存在神經(jīng)功能缺損（NIHSS≥1分）作為結(jié)局變量進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示AUC為0.70（95%CI0.62～0.79，P＜0.001），TyG指數(shù)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能缺損的最佳截?cái)嘀禐?.55，敏感度為69.4%，特異度為62.8%（圖1）。

圖1 TyG指數(shù)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能缺損效能的ROC曲線

2.4 不同TyG指數(shù)組基線資料比較 177例患者中，高TyG指數(shù)（≥最佳截?cái)嘀担┙M109例，低TyG指數(shù)（＜最佳截?cái)嘀担┙M68例。高TyG指數(shù)組年齡低于低TyG指數(shù)組，高血壓、糖尿病和高脂血癥的比例高于低TyG指數(shù)組，入院NIHSS分值和中重度卒中比例高于低TyG指數(shù)組，HbA1c、FPG、TG、TC水平高于低TyG指數(shù)組，HDL-C水平低于低TyG指數(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 高TyG指數(shù)與低TyG指數(shù)組基線資料比較結(jié)果

2.5 TyG指數(shù)影響神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的多因素分析 以AIS患者是否發(fā)生神經(jīng)功能缺損為因變量（NIHSS 0分賦值為0，NIHSS≥1分賦值為1），自變量為TyG指數(shù)，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，OR值為3.03（95%CI1.79～6.11，P＜0.001），即在AIS患者中，TyG指數(shù)每增加1，發(fā)生神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)增加2.03倍。

以AIS患者是否發(fā)生中重度神經(jīng)功能缺損為因變量（NIHSS≤4分賦值為0，NIHSS＞4分賦值為1），自變量為TyG指數(shù)，logistic回歸分析顯示，OR值為5.72（95%CI3.12～10.45，P＜0.001），即在AIS患者中，TyG指數(shù)每增加1，發(fā)生中重度神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)增加4.72倍。

3 討論

AIS具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，是我國(guó)成年人致死和致殘的首位因素[1]。AIS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、吸煙及酒精攝入等，這些危險(xiǎn)因素多與代謝綜合征有關(guān)，可以解釋94.3%的卒中病因。代謝綜合征被認(rèn)為是心腦血管病變的病理基礎(chǔ)，而胰島素抵抗是其中心環(huán)節(jié)[13]。胰島素抵抗已被證實(shí)與AIS相關(guān)[2]，但其是否與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度相關(guān)尚存在爭(zhēng)議[7，9]。目前TyG指數(shù)已被證實(shí)在識(shí)別胰島素抵抗方面具有很高的敏感度（96.5%）和特異度（85.0%），是評(píng)估胰島素抵抗的可靠指標(biāo)[8，14]，探討TyG指數(shù)與AIS后神經(jīng)功能缺損程度之間的關(guān)系，有助于識(shí)別高危人群，預(yù)防中重度卒中。

本研究發(fā)現(xiàn)，在AIS患者中，TyG指數(shù)與神經(jīng)缺損程度呈正相關(guān)，TyG指數(shù)每增加1，發(fā)生神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)性增加2.03倍，發(fā)生中重度神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)性增加4.72倍，表明胰島素抵抗會(huì)加重AIS后神經(jīng)功能缺損的發(fā)生與發(fā)展。與以往研究不同，本研究關(guān)注了NIHSS評(píng)分為0分、頭顱MRI提示存在明確新發(fā)梗死灶的患者，這類患者存在神經(jīng)系統(tǒng)病損，但是不存在神經(jīng)系統(tǒng)功能的明顯缺損，整體預(yù)后良好。回顧該組患者資料，患者多以“頭暈”“頭痛”為主訴，但這些癥狀無神經(jīng)系統(tǒng)定位意義，傳統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性發(fā)現(xiàn)。與既有神經(jīng)系統(tǒng)病損，又有神經(jīng)功能缺損的患者（NIHSS＞0分）相比，這類患者的特征對(duì)于AIS的預(yù)防與治療更具有臨床意義。

胰島素在正常情況下可促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，降低脂質(zhì)斑塊的分解退化，并通過增加NO介導(dǎo)血管舒張及通過內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)血管收縮。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，NO產(chǎn)生減少，內(nèi)皮素-1活性增加，引起氧化應(yīng)激、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和早期動(dòng)脈粥樣硬化，最終減少新生毛細(xì)血管和微血管血流[15-16]。除此之外，胰島素抵抗可能通過改變脂肪的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌炎癥介質(zhì)引起持續(xù)性的慢性炎癥，導(dǎo)致血管功能障礙。在大腦中，血管收縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張減少可能會(huì)干擾神經(jīng)元的功能[17]。當(dāng)發(fā)生AIS時(shí)，腦內(nèi)產(chǎn)生與胰島素抵抗相關(guān)的促炎細(xì)胞因子，在胰島素抵抗患者中，可能增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)和促血栓形成反應(yīng)，從而加劇腦缺血損傷[7]。胰島素抵抗還可能導(dǎo)致缺血半暗帶的循環(huán)不良，引起溶栓后持續(xù)性動(dòng)脈閉塞[16，18]。同時(shí)，胰島素抵抗的患者易出現(xiàn)高血糖，高血糖可增加血腦屏障的通透性，引起腦水腫，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，還對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接毒性損傷作用，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化及再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而對(duì)AIS患者的神經(jīng)功能造成損害[19-21]。AIS發(fā)生后，胰島素抵抗除了加重顱內(nèi)血管神經(jīng)損傷外，還會(huì)導(dǎo)致肌肉分解代謝，引起肌肉癱瘓，進(jìn)一步加重功能不良[7]。本研究ROC曲線分析表明，TyG指數(shù)水平≥8.55時(shí)，對(duì)識(shí)別有無神經(jīng)功能缺損有一定的臨床價(jià)值，為將胰島素抵抗作為預(yù)防AIS神經(jīng)功能缺損的治療靶點(diǎn)提供了新的思路。

與低TyG指數(shù)組相比，高TyG指數(shù)組患者中糖尿病、高脂血癥及高血壓比例較高，F(xiàn)PG、HbA1c、TG、TC較高，HDL-C水平較低。胰島素抵抗可以通過腎臟潴鈉、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及改變離子（鈉離子和鈣離子）的轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑引起血壓升高，而高血壓可通過改變向骨骼肌細(xì)胞輸送胰島素和葡萄糖的方式引起胰島素抵抗[22]。高血糖既引起胰島素受體β亞單位酪氨酸磷酸化程度降低，又導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶降低，從而造成胰島素抵抗。HbA1c與FPG共同反映糖尿病患者的血糖控制水平。研究表明，F(xiàn)PG的異常升高會(huì)促進(jìn)AIS的發(fā)生與發(fā)展，血糖水平與AIS功能不良的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，顯著增加卒中后神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)[7，23]，與本研究結(jié)果相一致。此外，脂代謝異常亦會(huì)引起胰島素抵抗。高TG、高TC、低HDL-C及高LDL-C為特點(diǎn)的血脂代謝紊亂會(huì)干擾胰島素受體與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的級(jí)聯(lián)連接，損害胰島細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[24]。且TG、TC、HDL-C、LDL-C為炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，胰島素抵抗引起的慢性炎癥反應(yīng)也加劇了血脂的代謝異常。因此，TyG指數(shù)可能反映了高血壓、高血糖及高血脂等因素的綜合效應(yīng)。在臨床工作中，可通過TyG指數(shù)水平對(duì)AIS患者進(jìn)行管理，對(duì)于胰島素抵抗高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，必要時(shí)可采取適當(dāng)措施進(jìn)行干預(yù)以預(yù)防AIS后嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損發(fā)生。

本研究的不足之處在于，第一，本研究為單中心的橫斷面回顧性研究，樣本量較小，無法明確因果關(guān)系，未來需要更多縱向研究進(jìn)一步確定AIS患者發(fā)生神經(jīng)功能缺損與TyG指數(shù)的關(guān)系；第二，觀察指標(biāo)（如FPG、LDL-C等）在患者入院前受到各種干預(yù)措施（如藥物）的影響，研究中未能對(duì)其進(jìn)行控制；第三，發(fā)生AIS后產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)可干擾血糖及血脂代謝，可能并不能代表患者發(fā)病前的實(shí)際TyG穩(wěn)態(tài)值。

【點(diǎn)睛】本研究提示TyG指數(shù)與AIS患者是否出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損及神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度有關(guān)，是潛在且簡(jiǎn)單易獲得的預(yù)測(cè)AIS神經(jīng)功能缺損程度的臨床指標(biāo)。