神經影像模型對短暫癥狀伴梗死患者預后的預測作用研究

曹爽，趙璐，裴璐璐，楊書祥，高遠，方慧，孫石磊，吳軍，宋波，許予明

TIA是缺血性卒中的高危因素，也是卒中防控的最佳窗口期[1-3]。TIA后發生卒中的風險取決于患者的臨床特征、潛在的病理生理學差異和早期干預方式[4]。識別高危TIA人群并對其進行干預對卒中的預防極為重要[5]。近期研究表明，對于TIA或輕型卒中患者，更細節的腦組織影像學特征可能有更高的預測卒中發生的價值。一項納入4789例TIA和小卒中的全球多中心的TIA登記研究（TIAregistry.org）顯示，詳細的腦組織影像學特征，如MRI DWI序列顯示彌散異常提示TIA和輕型卒中患者卒中復發風險增加[6]。氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute nondisabling cerebrovascular events，CHANCE）研究也證實利用DWI影像特點可有效地對卒中復發風險進行分層[7]。

DWI異常的TIA患者其卒中風險遠高于DWI正常的TIA患者[8-10]，如將兩者歸為一類，則可能誤判其卒中風險，延誤有效干預的時機。因此研究者提出，出現T I A癥狀且DW I異常代表一種極不穩定的綜合征——短暫癥狀伴梗死（transient symptoms with infarction，TSI）[11]。鑒于TSI的高卒中發生風險，臨床上急需可識別高危TSI患者的工具以對這類患者采取早期干預治療。既往研究報道，基于神經影像特征的綜合卒中復發模型（comprehensive stroke recurrence model，CSR）對預測首發卒中患者的長期卒中復發風險具有較高的價值[12]。目前，CSR在TSI人群中預測卒中風險的價值尚未得到驗證，故本研究探索CSR評分預測TSI人群短期和長期卒中風險的價值，并與傳統的基于臨床危險因素的評分進行比較。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究基于鄭州大學第一附屬醫院TIA數據庫[13-14]，前瞻性連續性納入2010年10月-2017年8月的TSI患者。TSI定義為突然出現的局灶性或全腦神經功能障礙，持續時間不超過24 h，且MRI DWI序列存在彌散受限證據[15]。納入標準：①符合TSI診斷標準；②年齡≥18歲；③最后一次TIA癥狀發作至入組時間＜7 d；④TIA癥狀發作7 d內完成頭顱影像學檢查。排除標準：①因各種原因未完成頭顱影像及血管影像的相關評估（無法獲取CSR評分）；②隨訪期間接受了血管內治療（如頸動脈內膜切除術或支架置入術）；③拒絕參加研究。

本研究經鄭州大學附屬第一醫院倫理委員會審核通過（批準文件號：2010年科研第45號），所有參加該項研究的患者或其法定代理人均簽署書面知情同意書。

1.2 基線及影像學數據收集 由經培訓的醫師收集患者的基線信息，包括人口學信息（性別、年齡），吸煙，既往病史（高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病、心房顫動、卒中史），影像檢查結果及二級預防用藥情況。根據臨床指標評定Essen卒中風險評分（Essen stroke risk score，ESRS）和ABCD2評分。標準的頭顱MRI檢查包括DWI、ADC、T1WI、T2WI、FLAIR等序列。標準的血管影像學檢查至少包括一項顱內血管檢查及一項顱外血管檢查。顱內血管檢查包括MRA、CTA或DSA；顱外血管檢查包括頸部血管超聲（artery ultrasonograph，US）、TCD、CTA或DSA。影像學檢查由兩名經培訓的神經內科醫師獨立進行判讀，如有分歧則由第三名醫師（上級醫師）判定。

1.3 隨訪與結局事件 在TSI后7 d及1年，由經培訓的神經內科醫師通過門診或電話進行隨訪。終點事件為缺血性卒中的發生。缺血性卒中診斷標準為持續24 h以上的與新發梗死相關的局灶或全腦功能障礙，且經影像學證實[16]。

1.4 不同卒中風險評分標準

1.4.1 CSR評分 包括不同時期梗死、孤立皮層梗死、嚴重白質高信號、陳舊性腔隙性梗死及相關動脈狹窄5個分項，共8分[12]。

不同時期梗死：符合下列條件中的任何2項或以上，賦值3分。①ADC序列低信號，FLAIR序列等信號（超急性期）；②ADC序列低信號，FLAIR序列高信號（早急性期）；③ADC序列等信號，FLAIR序列高信號（急性期晚期或亞急性期）。

孤立皮層梗死：DWI序列上病變部位僅累及皮質區而不累及其他部位，賦值1分。

嚴重白質高信號：腦白質病變在FLAIR序列上為高信號，且無空洞形成。其嚴重程度使用Fazekas量表判定，分別對皮質下和腦室周圍的白質高信號進行評分，總分≥3分為嚴重白質高信號，賦值1分。

陳舊性腔隙性梗死：軸向面最大直徑≥3 mm的清晰病灶，與腦脊液具有相同的信號特征。判讀陳舊性腔梗數量（n），并賦予相應分值（n=0，賦值0分；1≤n≤2，賦值1分；n＞2，賦值2分）。

相關動脈狹窄：影像學（US、TCD、MRA、CTA或DSA）發現導致神經系統癥狀的顱內或顱外動脈≥50%狹窄，賦值1分。

1.4.2 ABCD2評分 包括年齡（1分）、高血壓（1分）、臨床特征（肢體無力2分，不伴肢體無力的言語障礙1分）、癥狀持續時間（＜10 min：0分；10～59 min：1分；≥60 min：2分）和糖尿病史（1分），共7分。1.4.3 ESRS 來源于氯吡格雷與阿司匹林相比用于缺血事件高危患者（clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events，CAPRIE）試驗，包括年齡（＜65歲：0分；65～75歲：1分；＞75歲：2分）、高血壓（1分）、糖尿病（1分）、既往心肌梗死（1分）、其他心血管疾病（除外心肌梗死和心房顫動，1分）、外周動脈疾病（1分）、吸煙（1分）和既往缺血性卒中/TIA史（1分），共9分[17]。

1.5 統計學方法 使用SPSS 25.0對資料進行統計分析。正態分布的連續變量以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的連續變量以M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。分類變量以頻數（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。計算CSR不同分值的缺血性卒中發生風險，并用Cochran-Armitage趨勢性檢驗驗證其趨勢是否具有統計學意義。繪制各個評分的ROC曲線，計算AUC，應用Medcalc軟件中的Delong方法進行不同量表的AUC比較，計算Z值及P值。計算不同CSR評分的約登指數并確定最佳截斷點，據此將患者分為高CSR評分組和低CSR評分組，采用Kaplan-Meier法繪制終點事件的累積曲線，并用Log-rank檢驗對不同組別的卒中風險進行比較。

2 結果

2.1 基線特征 鄭州大學第一附屬醫院TIA數據庫在2010年10月-2017年8月期間納入TIA病例1652例，其中554例（33.5%）患者MRI檢查DWI陽性，診斷為TSI。排除無完整CSR評分（79例）、接受血管內治療（21例）和失訪（13例）患者后，最終共納入441例患者。納入和排除患者的基線特征比較差異無統計學意義（表1）。

表1 研究納入和排除患者的基線特征比較

2.2 TSI患者發生缺血性卒中的影響因素 最終納入的441例患者年齡范圍18～86歲，平均年齡57.5±11.9歲，女性153例（34.7%），男性288例（65.3%）。7 d和1年隨訪時，分別有45例（10.2%）和97例（22.0%）患者發生缺血性卒中。1年隨訪時，與未發生卒中的患者相比，發生卒中的患者中高血壓病史、卒中史比例更高，ABCD2評分≥4分及ESRS≥3分的比例更高，CSR評分總分及其分項指標的比例均更高，差異有統計學意義（表2）。

表2 隨訪1年是否發生卒中的TSI患者的基線特征比較

對不同CSR評分的TSI患者缺血性卒中的發生風險進行分析，結果顯示隨著CSR評分的增加，卒中風險增大（表3）。Cochran-Armitage檢驗顯示這一趨勢具有統計學意義（7 d，Z=-4.2081，P＜0.001；1年，Z=-6.1108，P＜0.001）。

表3 不同CSR評分TSI患者的缺血性卒中發生風險

以1年隨訪是否發生缺血性卒中計算不同CSR評分的約登指數，以最大約登指數確定最佳截斷點為5分。將TSI患者分為低CSR評分組（0～4分）和高CSR評分組（5～8分）。繪制不同評分組終點事件的累積曲線（圖1）。數據分析表明，高CSR評分組比低CSR評分組有更高的卒中發生風險（log-rank檢驗，P＜0.001）。

圖1 不同CSR分值TSI患者缺血性卒中事件的累積風險

繪制各個評分的R O C 曲線并進行短期和長期卒中風險預測價值的比較（圖2）。結果顯示，C S R評分（AUC 0.681，95%CI0.635～0.724）對TSI后7 d缺血性卒中風險的預測價值與ABCD2評分（AUC 0.642，95%CI0.595～0.687，Z=0.687，P=0.498）和ESRS（AUC 0.577，95%CI0.530～0.624，Z=1.709，P=0.087）相比差異無統計學意義。CSR評分對1年缺血性卒中風險的預測價值（AUC 0.688，95%CI0.642～0.731）高于ABCD2評分（AUC 0.579，95%CI0.531～0.625，Z=2.466，P=0.014）和ESR S（AUC 0.580，95%CI0.532～0.626，Z=2.550，P=0.011）。

圖2 不同評分預測TIS患者缺血性卒中風險的ROC曲線

3 討論

隨著MRI在臨床上的廣泛應用，大約有1/3的臨床明確診斷的TIA患者可在DWI上發現有異常高信號[18-19]。本研究通過對納入患者進行影像學評估發現，TSI患者占TIA患者的33.5%，與既往研究結果相似[18-19]。本研究中TSI患者7 d和1年卒中的發生率分別為10.2%和22.0%，證實TSI存在高卒中發生風險。另外，本研究結果還顯示，基于神經影像特征的CSR評分在評估TSI患者的缺血性卒中風險方面，在短期隨訪時與傳統臨床評分如ABCD2、ESRS預測能力相當，在長期隨訪時，其預測能力高于ABCD2和ESRS評分。

ABCD2評分和ESRS是目前臨床上常用的預測TIA和輕型卒中患者短期和長期卒中風險的量表[20]。ABCD2評分多被用來預測TIA后短期發生卒中的風險[21]，可區分真正的TIA和可疑TIA，幫助社區和急診對TIA患者進行分類，以快速識別需要入院的患者[22]。本研究結果表明，ABCD2評分預測短期卒中風險的AUC為0.642，與既往多中心隊列的研究結果相似（AUC=0.68）[23]，預測長期卒中風險的AUC為0.574，與福岡卒中登記中心的研究結果相似（AUC=0.570）[21]。ESRS是預測急性缺血性卒中和TIA患者長期卒中風險的經典評分工具[20]，既往研究中，ESRS預測1年卒中復發風險的AUC多在0.6左右[24-25]，本研究結果與既往研究一致。最近的研究顯示，除臨床危險因素外，神經影像學亦有助于判斷TIA患者的預后[6]。Prabhakaran等[26]的研究結果顯示，DWI陽性的TIA患者再發TIA或發生卒中的風險顯著高于DWI陰性的患者，本研究與上述研究結果相似。

多項研究證實，基于臨床危險因素的卒中復發預測工具雖然能夠對卒中復發進行有效預測，但預測的準確度存在瓶頸，而最新的研究證明，影像標志能夠極大地提高預測的準確性[6]。決定卒中復發最關鍵的因素是卒中的發病原因和機制。傳統危險因素只能間接反映缺血性卒中的病因和發病機制，而在影像指導下，能夠更明確地區別缺血性卒中的病因和發病機制。例如，不同時期的梗死提供了有價值的時間信息，即患者有復發事件的持續風險[27]；孤立皮質病變多由不穩定來源的小栓塞引起，與隱源性栓塞的發病機制有關[28-29]；腦白質損害和腔隙性梗死具有相似的小血管病病理基礎，可導致腦血流量下降，更易發生缺血性卒中[30-33]。既往研究報道90 d復發風險評估量表（recurrence risk estimator at 90 days，RRE-90）在預測TSI后7 d和90 d的卒中風險方面具有較高的價值[15，34]。RRE-90評分將多發急性梗死、不同時期梗死、不同循環梗死及卒中病因分型作為評分項目納入量表，但未納入嚴重白質高信號、陳舊性腔隙性梗死和相關動脈狹窄等指標，而這些項目也是預測長期卒中復發風險的重要因素。本研究表明，基于重要神經影像特征的CSR評分預測TSI后長期卒中風險能力高于基于臨床危險因素的評分如ABCD2評分和ESRS。在臨床實踐中，使用CSR評分可以進一步識別高風險TSI患者。

與以往的回顧性研究相比，本研究是一項前瞻性隊列研究，結果顯示，基于神經影像特征的CSR評分對TSI患者長期卒中發生風險的預測能力高于傳統臨床評分，CSR評分可以幫助臨床識別高風險的TSI住院患者，節省醫療資源并制訂個體化的急性期治療和二級預防策略，以降低TSI后卒中的風險。本研究也存在局限性，如本研究為單中心研究，代表性欠佳，另外只納入了住院患者，排除了部分癥狀輕微的只需要門診診療的TIA患者，可能造成選擇性偏倚。本研究結果還需要在大規模多中心臨床研究中驗證。

【點睛】基于重要神經影像特征的CSR評分預測TSI后長期卒中風險能力高于基于臨床危險因素的評分。在臨床實踐中使用該評分可進一步識別高風險TSI患者。