系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)與急性缺血性卒中嚴重程度及預后的相關(guān)性分析

劉忠，劉媛媛，徐少峰，郭偉，康海

炎癥是免疫反應(yīng)的一部分，可以發(fā)生在人體各個系統(tǒng)[1]。近些年國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)慢性炎性反應(yīng)幾乎貫穿于缺血性卒中的所有階段，且可以影響缺血性卒中的結(jié)局[2]。既往文獻提出缺血性卒中患者的不良預后與較高的中性粒細胞計數(shù)和中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）有關(guān)[3-5]。系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）是通過計算中性粒細胞計數(shù)和血小板計數(shù)的乘積除以淋巴細胞計數(shù)獲得的綜合炎癥指數(shù)，其在NLR及血小板與淋巴細胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）的基礎(chǔ)上加入了血小板或中性粒細胞計數(shù)，能夠更全面地評估免疫與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系。Hu等[6]發(fā)現(xiàn)SII是肝臟腫瘤患者術(shù)后預后不良的預測指標，較高的SII與腫瘤、心內(nèi)膜炎、冠狀動脈疾病、癡呆的加重有關(guān)[7-10]。目前，SII與缺血性卒中嚴重程度及預后的相關(guān)研究較少。本研究通過對初次缺血性卒中患者的臨床資料進行回顧性分析，探討SII與缺血性卒中患者入院時病情嚴重程度及90 d預后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究數(shù)據(jù)來源于腦卒中防治工程管理專項數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫包括2019年至今全國各卒中中心卒中患者的人口學及臨床資料。本研究回顧性連續(xù)納入2020年8月-2021年8月煙臺毓璜頂醫(yī)院急診內(nèi)科收治的266例首次發(fā)病24 h內(nèi)的缺血性卒中患者。

入組標準：①年齡≥18周歲；②首次卒中，且符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》中缺血性卒中的診斷標準[11]；③發(fā)病24 h內(nèi)，且NIHSS≤22分；④發(fā)病48 h內(nèi)完成頭顱MRI檢查；⑤血常規(guī)檢驗在入院24 h內(nèi)完成；⑥所有入組患者均給予缺血性卒中急性期及二級預防規(guī)范治療。

排除標準：①既往有缺血性卒中或腦出血病史；②缺血性卒中早期給予再灌注治療[靜脈溶栓和（或）機械取栓]；③妊娠期或哺乳期；④合并嚴重心臟（心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級，或超聲心動圖顯示左室射血分數(shù)＜40%）、肺（血氧飽和度＜90%，有呼吸急促、發(fā)紺等癥狀）、肝臟（血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平＞10倍參考區(qū)間上限）、腎臟（血清肌酐水平＞443 μmol/L）和腫瘤疾病；⑤有自身免疫性疾病病史；⑥確診時存在感染（體溫＞37.5 ℃，白細胞計數(shù)高于參考值上限）；⑦頭顱MR DWI示梗死灶平均直徑＞4 cm，或發(fā)病6 h內(nèi)MR DWI顯示梗死體積＞80 mL，或發(fā)病14 h內(nèi)梗死體積＞145 mL，或梗死灶波及兩個腦葉以上者。

1.2 資料收集 收集所有患者的人口學特征（年齡、性別）、血管危險因素（高血壓、糖尿病、心房顫動）、卒中病因分型（大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、心源性栓塞型），以及入院首次白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、血小板計數(shù)、肌酐、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy、INR、糖化血紅蛋白等實驗室檢查結(jié)果。SII=（P×N）/L，其中P、N和L分別是外周血血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)。

1.3 分組 收集患者入院3 h內(nèi)完成的NIHSS，將NIHSS＞5分者作為中重度卒中組，NIHSS≤5分者作為輕度卒中組。收集患者發(fā)病90 d電話隨訪獲得的mRS，采用mRS評估患者的功能結(jié)局，以mRS＞2分者作為預后不良組，mRS≤2分者作為預后良好組。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用表示，兩組間比較使用t檢驗進行分析；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗進行分析；計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較使用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用兩種模型進行多因素logistic回歸分析（模型1未校正混雜因素；模型2校正年齡、性別、高血壓、糖尿病、心房顫動、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy），將NIHSS和mRS以分類變量形式（中重度賦值1，預后不良賦值1）作為因變量，分析SII、NLR、PLR與急性缺血性卒中患者嚴重程度及預后的關(guān)系。繪制SII、NLR、PLR預測mRS的ROC曲線，計算AUC，其差異采用Medcalc軟件Z檢驗進行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入卒中患者266例，其中輕度卒中組168例（63.2%），中重度卒中組98例（36.8%）。中重度卒中組的白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、NLR、PLR、SII、TC、HDL-C、LDL-C、INR高于輕度卒中組，男性患者比例、淋巴細胞百分比低于輕度卒中組，兩組患者卒中病因分型比較，差異均有統(tǒng)計學意義，其余資料差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 輕度卒中組和中重度卒中組患者基線資料比較

168 例輕度卒中患者中有124例（73.8%）預后良好，44例（26.2%）預后不良。預后不良組的中性粒細胞百分比、血小板計數(shù)、NLR、PLR、SII水平高于預后良好組，淋巴細胞百分比低于預后良好組，差異均有統(tǒng)計學意義，其余資料差異均無統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 輕度卒中組預后良好和預后不良患者基線資料比較

98例中重度卒中患者中有42例（42.9%）預后良好，56例（57.1%）預后不良。預后不良組的中性粒細胞百分比、血小板計數(shù)、NLR、PLR、SII水平高于預后良好組，淋巴細胞百分比低于預后良好組，差異均有統(tǒng)計學意義，其余資料差異均無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 中重度卒中組預后良好和預后不良患者基線資料比較

2.2 患者病情嚴重程度的多因素分析結(jié)果

logistic回歸分析校正混雜因素后結(jié)果顯示，高SII（OR1.004，95%CI1.001～1.006，P=0.007）、高NLR（OR1.189，95%CI1.081～1.324，P=0.004）與急性缺血性卒中患者入院時病情嚴重程度相關(guān)（表4）。

表4 SII、NLR、PLR對急性缺血性卒中患者病情嚴重程度的影響多因素logistic回歸分析

2.3 不同病情嚴重程度患者90 d預后的多因素分析結(jié)果 logistic回歸分析校正混雜因素后結(jié)果顯示，對于輕度卒中組患者，高SII（OR1.016，95%CI1.0 05～1.032，P=0.016）、高NL R（OR1.167，95%CI1.045～1.302，P=0.005）是其90 d預后不良的獨立危險因素；對于中重度卒中組患者，高SII（OR1.010，95%CI1.006～1.011，P=0.025）、高NLR（OR1.142，95%CI1.022～1.283，P=0.020）、高PLR（OR1.003，95%CI1.000～1.010，P=0.032）是其90 d預后不良的獨立危險因素（表5）。

表5 SII、NLR、PLR對不同嚴重程度急性缺血性卒中預后不良的影響多因素logistic回歸分析

2.4 SII、NLR、PLR對急性缺血性卒中患者預后不良的預測價值 根據(jù)所有患者的資料構(gòu)建ROC曲線，SII預測急性缺血性卒中患者預后不良的AUC為0.750（95%CI0.692～0.808），SII處于最佳截斷值449.76×109/L時，敏感度為83.7%，特異度為67.3%。NLR預測急性缺血性卒中患者預后不良的AUC為0.704（95%CI0.637～0.772），NLR處于最佳截斷值2.83時，敏感度為93.9%，特異度為43.3%。PLR預測急性缺血性卒中患者預后不良的AUC為0.742（95%CI0.692～0.808），PLR處于最佳截斷值8.31時，敏感度為95.9%，特異度為58.1%。SII與NLR（P＜0.001）、PLR（P=0.047）的AUC差異有統(tǒng)計學意義（圖1）。

圖1 SII、NLR、PLR預測急性缺血性卒中患者90 d預后不良的ROC曲線

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SII與急性缺血性卒中患者入院時嚴重程度獨立相關(guān)，且不論是輕度卒中組還是中重度卒中組，SII均為急性缺血性卒中患者90 d預后不良的獨立危險因素。SII在預測急性缺血性卒中90 d預后不良方面較NLR、PLR更準確。

多種與炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的指數(shù)，如NLR、PLR等，均被證實與急性缺血性卒中相關(guān)[12]。Zhang等[13]的一項meta分析顯示NLR可以預測缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化及3個月死亡率。PLR升高可以預測急性缺血性卒中后抑郁的發(fā)生[14]。本研究發(fā)現(xiàn)SII在預測急性缺血性卒中患者90 d預后不良方面比NLR及PLR更加準確。SII作為一種綜合了血小板、淋巴細胞及中性粒細胞的免疫炎性指數(shù)，許多研究發(fā)現(xiàn)其與冠心病、溶栓治療的缺血性卒中患者的不良事件相關(guān)[15-16]，由此可以看出SII與心腦血管疾病有著緊密的關(guān)系。

SII與急性缺血性卒中的嚴重程度及預后相關(guān)的可能解釋是急性缺血性卒中發(fā)生時的免疫炎性改變。動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要病因，動脈粥樣硬化斑塊破裂涉及固有免疫及適應(yīng)性免疫之間復雜的相互作用。急性缺血性卒中會激活免疫系統(tǒng)，在急性缺血性卒中早期6～24 h內(nèi)中性粒細胞遷移至腦實質(zhì)內(nèi)的血管周圍，中性粒細胞會釋放大量炎性因子，其中包括MMP、活性氧、髓過氧化物酶、彈性酶、組織蛋白酶G和趨化因子等[17]，從而導致血腦屏障及腦組織損傷[18]。本研究結(jié)果表明，輕度卒中組的中性粒細胞水平明顯低于中重度卒中組，提示中性粒細胞水平可能與急性缺血性卒中病情嚴重程度相關(guān)。缺血性卒中患者腦組織中淋巴細胞聚集發(fā)生的比中性粒細胞晚，大約在急性缺血性卒中發(fā)生后的3～6 d[19]。本研究雖然未收集到卒中發(fā)病3～6 d的淋巴細胞計數(shù)值，但仍觀察到缺血性卒中早期中重度組患者淋巴細胞絕對值的降低。較低水平的淋巴細胞與長期預后不良相關(guān)，其可能的機制包括淋巴細胞的減少代表著身體處于應(yīng)激狀態(tài)，另外，淋巴細胞的相對減少反映了皮質(zhì)醇水平升高和交感神經(jīng)的興奮[20]，這樣可以增加促炎細胞因子的產(chǎn)生，加重腦組織缺血性損傷。淋巴細胞主要包括B細胞和T細胞，特別是CD4+、CD8+T細胞和γδT細胞，通過產(chǎn)生促炎細胞因子，如干擾素-γ和IL-17[21]，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。而Treg細胞通過釋放抗炎細胞因子IL-10起到神經(jīng)保護作用[22]。雖然目前還不清楚哪種亞型的淋巴細胞在缺血性卒中發(fā)生后的病理生理中起主導作用，但是淋巴細胞整體缺少對缺血性卒中的嚴重程度及預后是具有負面影響的。血小板在血管受損后快速聚集，在止血和血栓形成過程中起著重要作用，另外血小板還參與免疫炎性反應(yīng)，可以通過改變P-選擇素或CD40的表面表達直接與循環(huán)白細胞相互作用，形成血小板-白細胞聚集物，激活淋巴細胞對缺血組織的固有免疫[23]。

綜上所述，考慮到免疫炎性反應(yīng)的復雜性，臨床當中選取多種炎性及免疫細胞測量后的比值，如NLR、PLR、SII，更能綜合全面地反映固有免疫與適應(yīng)性免疫之間的平衡。SII是由NLR和PLR改進而來，在NLR或PLR的基礎(chǔ)上加入了血小板或中性粒細胞計數(shù)，能夠更加準確地評估缺血性卒中的嚴重程度及預后。

本研究的不足：①本研究是單中心研究且樣本量較小，可能存在一定程度上的人口地域性選擇偏倚；②本研究僅收集了患者入院時的SII值，缺少對SII隨時間變化的動態(tài)監(jiān)測；③本研究試圖減少混雜因素對結(jié)局的影響，但logistic回歸分析中仍有尚未納入的混雜因素；④本研究的隨訪時間過短，更進一步地探究SII與急性缺血性卒中患者長期預后的關(guān)系需要延長隨訪時間。

【點睛】SII的水平與初次發(fā)病的缺血性卒中患者入院時嚴重程度及90 d預后不良相關(guān)，并且SII在預測缺血性卒中患者90 d預后不良方面較NLR及PLR更加準確。