間變性漿細胞腫瘤21例臨床病理學分析

鄭 重，李志文，史倩蕓，何 璐，吳鴻雁，陳潔宇，樊祥山

漿細胞腫瘤(plasma cell neoplasms, PCN)是指由生成免疫球蛋白的漿細胞克隆性增殖形成的腫瘤，通常會在血液和(或)尿液中檢測出單克隆免疫球蛋白。其根據臨床和實驗室檢查主要分為漿細胞骨髓瘤(plasma cell myeloma, PCM)、骨的孤立性漿細胞瘤(solitary plasmacytoma of bone, SPCB)、骨外漿細胞瘤(extraosseous plasmacytoma, EPC)、免疫球蛋白沉積病、POEMS綜合征和重鏈病等，以前三者更為常見[1-3]。間變性漿細胞腫瘤(anaplastic plasma cell tumors, APCN)是指PCN內出現顯著多形性/異型性的腫瘤細胞，細胞核增大且偏位，呈巨核或多核；同時增殖指數明顯增高[4-5]。APCN較少見，國內僅見數篇報道[6-8]，且APCN相對于普通PCN表現出更為激進的生物學行為和更差的預后[1-2]。本文現收集21例APCN，分析其臨床病理學特點、診斷與鑒別診斷和預后等特征，旨在提高臨床和病理醫師對APCN的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年5月～2021年3月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院病理科診斷的21例APCN。其中男性15例，女性6例；年齡26～92歲，平均63歲。所有患者均行電話隨訪。

1.2 方法患者均行腫瘤活檢或手術切除，標本均經10%中性緩沖福爾馬林固定，常規石蠟制片，HE染色，免疫組化染色和分子病理檢測。其中免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗CD20、CD79a、CD138、CD38、MUM1、κ、λ和Ki-67等，試劑均購自Dako公司。EBER原位雜交選用熒光素標記的EBV編碼的小mRNA探針，購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。基因檢測采用FISH法，使用的探針包括IgH斷裂探針、1q21擴增探針、RB1缺失探針、p53突變探針、MYC斷裂探針等，試劑盒購自廣州安必平公司，操作步驟按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特征21例APCN中，13例行血清學檢查，其中有9例出現單克隆免疫球蛋白。14例行骨髓活檢：顯示9例出現漿細胞異常增生。12例單發病變主要位于鼻腔鼻咽部(6例)，顱骨、脛骨、胸骨、椎骨、睪丸和乳腺各有1例。另有9例表現為全身多發性骨質破壞伴軟組織腫塊，軟組織發病部位多樣，包括頸背部、枕部、乳腺等(表1)。

表1 21例APCN的臨床病理學特征

2.2 病理特征腫瘤細胞呈彌漫片狀分布，細胞大小不一，呈圓形或不規則形，胞質嗜堿性；細胞核偏位或呈分葉狀，可見多形性核、奇異型核和多核細胞，染色質呈粗大的團塊狀，核仁明顯，可見Dutcher小體；核分裂象易見。此外，所有病例至少在局部區域可見成熟性漿細胞瘤組織學形態，即瘤細胞胞質嗜雙色性，核偏位，可見核周空暈(圖1～3)。

圖1 腫瘤呈彌漫片狀分布，細胞大小不一，多形性明顯，可見多核及巨核細胞，染色質呈粗塊狀 圖2 巨核細胞核偏位，可見Dutcher小體(箭頭)，周圍見較多成熟性漿細胞瘤形態的腫瘤細胞 圖3 腫瘤細胞核可見1個或多個核仁，核分裂象易見(箭頭) 圖4 腫瘤細胞呈CD138胞膜彌漫陽性，EnVision法 圖5 腫瘤細胞呈輕鏈限制性，κ為彌漫陽性(A)，λ為陰性(B)，EnVision法 圖6 腫瘤細胞EBER彌漫陽性，原位雜交

2.3 免疫表型和EB病毒檢測免疫組化顯示腫瘤細胞CD38、CD138(圖4)和MUM1均彌漫陽性；12例CD79a陽性，CD20均陰性。19例呈免疫球蛋白輕鏈限制性，其中κ鏈11例，λ鏈8例(圖5)。腫瘤細胞Ki-67增殖指數為20%～80%，多大于50%。21例APCN均行EBER原位雜交檢測，其中3例單發性鼻腔病變為彌漫陽性，其余均為陰性(表1，圖6)。

2.4 分子病理學改變7例患者行分子病理檢查，均見IgH基因重排和1q21擴增；另有4例RB1基因缺失，3例p53突變，1例MYC基因斷裂。

2.5 病理診斷綜合患者的臨床及實驗室檢查結果、影像學特征和病理學改變，11例最終診斷為間變性PCM；8例診斷為間變性EPC；2例診斷為間變性SPCB(表1)。

2.6 治療與預后11例間變性PCM主要采用聯合化療，另有2例分別行放療和中醫治療；8例間變性EPC主要為手術治療，1例伴有手術后放療；2例SPCB采用放療和化療各1例。12例患者獲得隨訪資料，6例死亡(5例為間變性PCM)，2例復發(均為間變性PCM)，4例無瘤存活。

3 討論

PCN根據其腫瘤細胞形態分為成熟性、未成熟性和間變性等組織學類型[9]，其中非成熟性PCN與高危疾病顯著相關[10]。APCN是PCN的少見亞型，表現出明顯的細胞異型性和多形性，部分呈漿母細胞形態。這些特征與成熟性PCN形態學差異較大，僅從形態學上較難直接診斷，需結合臨床及免疫表型等特征進行綜合診斷。

3.1 臨床特征APCN最常見的類型為間變性PCM[4-8]，其臨床表現為多發性溶骨性病變伴血液和(或)尿液單克隆免疫球蛋白升高，骨髓活檢可見漿細胞異常增生。有報道認為APCN多發生于年輕患者[5]，但根據文獻[6-8，11-12]和本研究回顧分析顯示，中老年男性更容易發病。間變性PCM多數為成熟性PCM進展而來[6-8,11]，本組間變性PCM均為多發性骨質破壞繼發軟組織腫塊，并有1例(例21)曾在14年前診斷為PCM，支持上述觀點。除了PCM之外，在SPCB和EPC中也可以出現間變性特征，最常見的發病部位為鼻腔鼻咽部，本組其中1例也是成熟性形態進展而來(例1，6個月前診斷為EPC)。

3.2 病理特征組織學上，腫瘤細胞呈彌漫片狀分布，細胞大小不一，呈顯著多形性；胞質嗜堿性，核周空暈不明顯；細胞核偏位或呈分葉狀，可見多核和奇異型核；染色質呈粗大的團塊狀，并可見Dutcher小體，部分可出現破骨樣巨細胞[4]。此外，腫瘤內均可出現成熟性PCN的組織學形態，此為APCN的重要診斷線索。免疫表型上，APCN與成熟性PCN類似，CD38和CD138均彌漫陽性，CD20陰性，免疫球蛋白呈輕鏈限制性，但CD79a表達有所下降。APCN中Ki-67增殖指數明顯高于成熟性PCN[13]，其中伴髓外受累的間變性PCM多數Ki-67增殖指數大于50%，間變性SPCB和EPC相對較低，但也均大于20%。分子遺傳學研究顯示APCN經常出現1q21擴增[14]、p53缺失、RB1缺失和(或)13號染色體異常[15]。本組均可見IgH基因重排和1q21擴增，部分出現RB1基因缺失和p53基因突變，這說明APCN具有較為一致的分子遺傳學改變。此外，本組有1例APCN出現了MYC基因斷裂，這種繼發性MYC易位在PCN中常與疾病進展和更差的預后相關[16]。

3.3 APCN與EB病毒傳統觀點認為PCN與EB病毒感染無關，這也是缺乏成熟性形態的PCN與漿母細胞性淋巴瘤等鑒別的重要依據[7-8]。然而，最近研究表明，少數PCN可以出現EB病毒感染，其中EPC比PCM更為常見[17-20]，同時EB病毒陽性的PCN通常與非成熟性細胞形態和高增殖指數相關[20]。本組有3例APCN中EBER陽性，均為EPC且位于鼻腔鼻竇部位，Ki-67增殖指數為20%～60%，相比于間變性PCM稍低。提示EB病毒感染可能更容易出現在黏膜相關部位。

3.4 鑒別診斷APCN由于其非典型明顯，與經典PCN的組織學形態差異較大，需與一些具有多形性組織學形態的腫瘤相鑒別。(1)漿母細胞性淋巴瘤：該腫瘤具有高侵襲性，形態學顯示漿母細胞分化，與APCN存在一定程度重疊，但漿母細胞性淋巴瘤多數與HIV免疫缺陷相關并出現EB病毒感染，同時Ki-67增殖指數非常高(常>90%)且缺乏典型漿細胞分化形態，可與APCN鑒別。然而，國內人群中漿母細胞性淋巴瘤與HIV和EB病毒的相關性較低[21]，此時主要依據患者的臨床病史、實驗室檢查、腫瘤增殖指數和是否出現典型漿細胞瘤或大B細胞淋巴瘤的形態學特征等進行鑒別。實在難以鑒別時，可以作出“漿母細胞性腫瘤，特征介于漿母細胞性淋巴瘤和間變性漿細胞瘤之間”的描述性診斷[1-2]。(2)ALK陽性大B細胞淋巴瘤、伴漿樣分化的彌漫大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤和起源于HHV8相關性多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤：這些淋巴瘤細胞常為免疫母細胞和漿母細胞形態，免疫表型與APCN類似，但均有各自的典型特點。ALK陽性的大B細胞淋巴瘤ALK蛋白特征性表達；伴漿樣分化的彌漫大B細胞淋巴瘤細胞CD20彌漫陽性；原發性滲出性淋巴瘤多位于體腔且HHV8陽性；起源于HHV8相關性多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤會出現Castleman病的背景并且HHV8陽性。(3)黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤等：這兩類屬于低級別腫瘤，出現高級別轉化時需與間變性EPC鑒別。邊緣區淋巴瘤一般會出現CD20陽性B細胞群；淋巴漿細胞性淋巴瘤除了CD20陽性細胞巢外還具有特征性的MYD88 L265P突變，可與間變性EPC鑒別。本組3例EBER陽性的間變性EPC在切片中未見明確CD20陽性的單核樣細胞，分子檢測未出現MYD88 L265P突變，增殖指數相對較低，并可見典型漿細胞瘤分化的區域，故最終診斷為APCN。(4)轉移性低分化癌、黑色素瘤、精原細胞瘤等：這些腫瘤細胞與APCN類似可出現間變性特征，但均有特征性的免疫表型。低分化癌腫瘤細胞表達多種上皮標志物如CK、CK5/6、CK8/18等；黑色素瘤表達黑色素標記如HMB45、S-100等；精原細胞瘤PLAP、OCT3/4等陽性。

3.5 治療及預測不同類型PCN的治療方法有所差異，PCM主要采用聯合化療，而SPCB和EPC則以局部放療為主。APCN的預后較差，本組獲得隨訪資料的8例間變性PCM中有5例在診斷后2年內死亡，2例出現復發或轉移；而4例間變性SPCB和EPC中1例死亡，另3例情況良好，無進展，可能提示間變性PCM的預后更差。

綜上所述，APCN罕見，其臨床表現多樣，形態學上具有明顯非典型、與成熟性PCN差異較大、少數與EB病毒感染相關，需與多種腫瘤進行鑒別。APCN的治療主要采用聯合化療或放療，但預后較差，需要引起臨床和病理醫師的高度重視。