伴重度異型增生的乳頭狀唾液腺瘤1例并文獻復習

張源源，周 磊，孔慶暖

乳頭狀唾液腺瘤(sialadenoma papilliferum, SP)是一種罕見的涎腺良性腫瘤，好發于小唾液腺，約占小唾液腺腫瘤的1%，頭頸部腫瘤的3%～5%[1]，伴重度異型增生及惡性轉化者罕見。WHO(2017)頭頸部腫瘤分類中將其定義為一種外生性生長模式為特征的唾液腺良性腫瘤，表現為口腔黏膜上皮呈乳頭狀向外增生，同時下方涎腺導管上皮內生性增生。本文現對1例伴重度異型增生的SP組織學形態、免疫表型及分子檢測等進行分析，旨在提高對該類腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，61歲，發現右側磨牙后區腫物3年就診于山東省青島市市立醫院。入院檢查#47遠中磨牙后區見一白色腫物，大小1.5 cm×1.5 cm，基底質地稍硬，邊界清，表面呈乳頭狀，質軟，鄰近無牙齒松動。CT平掃示右下后牙區外側牙齦軟組織增厚，邊界不清，增強后見類圓形低密度影。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用Optiview法染色，以DAB顯色、蘇木精對比染色，使用Roche/Ventana公司的BenchMark Ultra全自動免疫組化儀進行染色。一抗鼠抗人Ki-67、CK5/6、GFAP、SMA、CK7、Calponin、S-100、CD10、p63，均購自福州邁新公司。BRAF V600E突變檢測試劑盒購自北京鑫諾美迪公司，使用PCR-熒光探針法進行BRAF基因變化檢測，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，陽性結果為外控和BRAF V600E均為S型擴增曲線，且Ct值<30。

2 結果

2.1 眼觀腫物表面呈菜花樣，切面見一灰白色實性結節，大小1.6 cm×1.5 cm×1.0 cm，質地中等。

2.2 鏡檢腫瘤由表面復層鱗狀上皮和下方的腺腔樣結構組成(圖1)，表面復層鱗狀上皮增生形成外生性乳頭狀結構，鱗狀上皮與位于黏膜表面下方內生性增生的腺上皮相連，并向下延伸至更深的基質。黏膜上皮下方腫瘤形成大小不等的腺腔樣結構，腔內可見富含血管的纖維結締組織軸心的乳頭狀突起(圖2)。管腔及乳頭表面均被覆腺上皮細胞和肌上皮細胞，管腔內可見嗜酸性分泌物及脫落變性的導管上皮細胞。腺上皮細胞呈柱狀，胞質嗜酸性，細胞核圓形或橢圓形，肌上皮細胞立方狀或梭形，部分區域腺上皮異型性明顯，細胞核增大，染色質增粗，核質比升高，可見較多核分裂象(圖3)，但肌上皮完整。腫瘤間質為纖維結締組織，其中見較多的漿細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和組織細胞浸潤。

2.3 免疫表型腫瘤腺上皮CK7陽性(圖4)，基底細胞p63陽性(圖5)，鱗狀細胞和基底細胞CK5/6、p63陽性，Ki-67增殖指數約為5%；S-100、Calponin、GFAP、CD10、SMA均陰性。

2.4 分子檢測BRAF基因檢測顯示腫瘤普遍存在BRAF V600E突變(圖6)。

圖6 腫瘤普遍存在BRAF V600E突變，PCR-熒光探針法

2.5 隨訪患者行全麻下病變切除術，術后病理診斷為SP，部分區域腺上皮伴重度異型增生。隨后行病變部位擴大完整切除，切緣干凈，隨訪至今未見復發。

3 討論

3.1 臨床特點1969年Abrams和Franck首次報道2例SP[2]，目前文獻合計報道5例惡變的SP[3-7]。SP主要發生于上腭，其中硬/軟腭占80%，其次是頰黏膜、上唇、磨牙后區和腭弓[8]，大唾液腺罕見，一般為腮腺，極少發生于支氣管和食管。患者好發年齡50～79歲，平均60歲，文獻報道最小發病年齡為2歲[9]，男性略多于女性，男女比為1.5 ∶1。病程數月至數年，生長緩慢，臨床表現為無痛的外生性腫塊，偶有潰瘍及著色。腫瘤大體呈圓形～橢圓形，界限清楚，有薄膜，表面為外生性乳頭狀或疣狀，基地寬或有蒂，直徑0.3～2.0 cm。

①②③④⑤圖1 SP呈雙相生長模式,由向外增生的乳頭狀結構的鱗狀上皮和向內增生的涎腺導管上皮組成 圖2 腫瘤形成大小不等的腺腔樣結構,管腔內見粗細不等的棒狀或分支狀乳頭突入腔內 圖3 部分區域腺上皮重度異型,核分裂象多見 圖4 腺上皮CK7呈陽性,Optiv-iew法 圖5 肌上皮p63呈陽性,且肌上皮完整,Optiview法

3.2 病理特征SP鏡下具有外生性和內生性兩種成分，即黏膜鱗狀上皮向外呈疣狀或乳頭狀增生，其下方腺源性囊狀或腺管狀結構向內增生。乳頭狀突起的底部，細胞由鱗狀上皮過渡為柱狀腺上皮，下方為增生的腺管成分，包括擴張的小導管和大囊腔，囊腔內含乳頭狀突起，腔面呈裂隙樣，表面被覆雙層上皮，可見黏液樣細胞散在分布在腺上皮和鱗狀上皮間，也可見柱狀嗜酸性細胞[10]。SP內的多種細胞成分均可發生惡變，外生性鱗狀上皮可顯著增生，惡變為鱗狀細胞癌，腺上皮成分惡變為高分化腺癌或黏液表皮樣癌，同時下方涎腺導管結構可以惡變形成上皮肌上皮癌[3-7]。因此，SP相關的5種完全不同類型的惡性腫瘤不僅給診斷帶來干擾和挑戰，在臨床和病理上也存在爭議。

3.3 免疫表型SP的鱗狀細胞成分p40、p63、CK5/6均陽性，腺腔成分有兩種細胞類型：一種是基底層的肌上皮細胞，另一種是腺上皮細胞，其中腺上皮細胞CK7、CK8強陽性；基底細胞p63、CK5/6強陽性，而腺上皮細胞陰性。腫瘤細胞Ki-67增殖指數通常低于30%[11]，S-100蛋白反應性無特異性，基底細胞和腺腔細胞均可染色。此外，有關文獻報道SOX10在經典SP增生的導管細胞中呈彌漫強陽性，在嗜酸型SP中均陰性[10,12]。SOX10在來源于腺泡、間質導管或肌上皮細胞的涎腺腫瘤(如多形性腺瘤、多形性腺癌、腺樣囊性癌、腺泡細胞癌)中均陽性，但在起源于紋狀管或排泄管的涎腺腫瘤如嗜酸細胞瘤、黏液表皮樣癌和涎腺導管癌中SOX10陰性。因此，SOX10在經典SP中呈陽性提示其可能來源于小葉間導管細胞，而不是靠近或位于復層鱗狀上皮交界處的主導管[13-14]。

3.4 分子遺傳學近年，有文獻報道SP的分子遺傳學改變，即經典SP普遍存在BRAF V600E突變，而嗜酸型SP無BRAF V600E突變[3,12,15]。

3.5 鑒別診斷(1)內翻性導管乳頭狀瘤：其與SP形態學和免疫表型相似，易誤診。前者腫瘤位于黏膜下方呈內生性、推進式生長，腫瘤上皮向內部增生形成粗大的乳頭狀突起，但缺少鱗狀上皮外生性生長，同時缺少SP中增生的導管樣結構。(2)鱗狀細胞癌的乳頭狀亞型：腫瘤表面為高分化的鱗狀細胞癌，細胞異型性明顯，具有角化珠結構，鱗狀上皮未向下延伸成腺腔樣結構。(3)黏液表皮樣癌：當SP中含黏液細胞較多時兩者鑒別困難，黏液表皮樣癌表現為明顯的浸潤性生長模式，含有三種不同的細胞：表皮樣細胞、中間細胞、黏液樣細胞。(4)硬化性多囊性腺病/瘤：腫瘤有多囊擴張、增生的導管，具有雙層導管上皮，部分上皮可表現為乳頭狀增生，但其間質為致密硬化間質，局灶有炎細胞浸潤，表面鱗狀上皮正常，未與擴張的導管延續。

3.6 預后及治療SP是一種罕見的唾液腺良性外生性腫瘤，復發率為10%～15%。目前，文獻中僅有2例復發和5例SP惡變的報道[3-7, 16-17]，伴重度異型增生者罕見，其生物學行為尚未明確。因此，建議患者行手術完整切除，并延長隨訪時間。