納米技術在中藥中的應用

劉濤，張文君，張國鋒，陳威，張漢文

(1.哈爾濱商業大學藥學院，抗腫瘤天然藥物教育部工程研究中心，黑龍江省預防與治療老年性疾病藥物研究重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150076；2.黑龍江生物科技職業學院，黑龍江 哈爾濱 150025)

傳統中藥(traditional Chinese medicine,TCM)是中國文化的偉大成就之一，與化學合成藥物相比，中藥具有獨特的優勢，如：中藥對組織和分子靶點的生物活性和協同活性較好[1]。然而，部分中藥由于疏水性強、體內穩定性差、生物利用度低、半衰期短、治療劑量范圍內全身毒性等原因，在原始狀態下臨床應用有限[2]。通過納米技術可以有效改善這些問題，納米技術誕生于20世紀80年代并隨之進行發展，被認為是21世紀各種新興技術的源泉。納米中藥是利用納米技術制備中藥有效部位、有效成分、復方制劑和原藥，它不是一種新藥，而是中藥納米化的產物。通過納米技術改變藥物遞送的方式為中藥的開發提供了更多機會[3]。

納米藥物輸送系統包括：一種是藥物自遞送系統，使藥物自身發生納米化，是指將藥物采取一定手段加工成納米級別，以增大其比表面積，方法包括：藥物前體自組裝、藥物納米沉淀和藥物之間共軛自組裝。另一種是納米載體藥物遞送系統，是一種將藥物用一定方法載入特定的納米載體中，如固體脂質體、納米乳、納米粒等。與原始中藥相比，納米中藥具有靶向性，有助于提高生物利用度和降低藥物毒性，可以使藥物緩釋，延長藥物的半衰期，并且能提高不溶性藥物的溶解度和通透性，使其跨越生物屏障[4]，同時能夠使其達到增強藥物穩定性和改善藥物動力學的目的[5]，為進一步發展中醫藥現代化提供了新的研究方法。中藥樣品基質復雜，一般情況，要通過樣品前處理的相關手段進行富集后，再選擇適合的分析方法。與傳統的中藥提取分離方法相比，納米技術改善的分析方法具有縮短分析時間、不污染環境、溶劑用量少等特點，且與傳統分析技術相比，在痕量化合物的分析上有著很好的富集作用。本文系統地闡述了納米技術在中藥領域的應用進展，分析了納米技術在改善中藥應用中面臨的問題，對解決問題方法進行探討，并對未來的研究方向進行展望。

1 納米中藥的優勢

通過納米技術將藥物變為納米粒子(nanoparticles,NP)，NP的優勢在于：增加藥物在生物膜的透過率，有利于藥物透皮吸收和細胞內藥效的發揮；納米材料因為其粒徑是納米級，表面積大，藥物可大量負載在納米材料表面，形成局部高濃度，以此來增加藥物與腸壁的接觸面積和接觸時間，達到提高藥物的生物利用度等目的。除了將藥物自身納米化，還可采用納米載體的方式，目前主要的納米載體有：納米脂質體(nano liposomes，NL)、固體脂質納米粒(solid lipidna noparticles，SLN)、納米膠束(nanomicelles，NM)、納米結晶(nanocrystal，NC)等納米載體。不同納米載體的特點如表1所示。

納米中藥并不是只是將藥物粉碎到納米級別，而是對某種藥物的有效部位或成分進行加工，賦予中藥新的功能。納米中藥主要具有以下特點。

1.1 提高生物利用度 大多數中藥具有生物利用度低等缺點，導致臨床效果不佳，制約了中藥的應用和發展。其主要原因可分為3類：①難溶性藥物水溶性差，導致生物利用度低；②脂難溶的藥物其膜的滲透性差，難以透過，從而降低了生物利用度；③中藥所含有復雜的化學成分，如氨基酸、生物堿、糖類、有機酸、鞣質、維生素、無機鹽、揮發油、蛋白質等。很多成分在體內的穩定性較差，進而造成生物利用度較低(見表2)。

表2 納米技術在提高中藥主要活性成分的生物利用度中的應用

1.2 增加藥物靶向性 藥物靶向性可以根據靶向目標分為3種，分別是靶器官、靶細胞至最為先進的細胞內靶結構，這3個層次的靶向治療均可通過納米技術控制釋放系統得以完成。利用納米技術，將中藥有效成分納米化，可以將藥物的體內循環時間延長、使組織器官靶向性增加[31]。根據靶向機制的不同，可分為主動靶向和被動靶向兩種。根據納米釋藥系統靶向原理，又可以將其分為仿生靶向、主動靶向、被動靶向和物理靶向(見表3)。納米技術在增加靶向給藥中的分類見表4。

表3 納米技術在中藥增加靶向性的分類及應用

表4 納米技術在增加中藥主要活性成分的靶向性中的應用

1.3 降低藥物毒性 藥物通過多種途徑進入機體，造成不同程度發各種各樣的毒副作用。其中許多與氧化損傷有關。在生理條件下，體內自由基的產生和清除存在著動態平衡；在某些病理條件下，如果自由基的產生已經大于了清除能力，就會造成組織損傷。但納米中藥可以改善中藥毒性問題，使中藥在臨床應用上更加安全，如表5所示。

表5 納米技術改善中藥毒性的應用

1.4 緩釋、控釋作用 緩控釋制劑系指在規定的釋放介質中，以恒速或非恒速緩慢釋放的藥物。與相應的普通制劑相比,其給藥的頻率比普通制劑減少或減半，可顯著提高患者的依從性的一類制劑。一般來說，通過控制有效成分的釋放特性，可以改善藥物在體內的ADME性質,避免較高的血藥濃度、減少藥物的毒副作用，延長藥物在體內的作用時間，減少給藥次數，提高病人的依從性。該劑型能使藥物治療持久，減少血藥濃度波動，減少用藥的總劑量,對需長期用藥的慢性病患者具有重要的臨床意義(見表6)。

表6 納米技術使中藥的藥效延長

前文對納米中藥的分類和應用進行了闡述，并對研究較多的納米中藥進行總結，目前中藥的局限性主要有：生物利用度低，水溶性差、毒性大、作用模式不清楚、不穩定易分解、消除速率快等，通過納米技術可以有效改善這些缺點。

2 納米技術在中藥分析中的應用

2.1 磁性納米粒子 磁性納米顆粒(magnetic nanoparticles，MNPs)，主要是磁鐵礦(Fe3O4)和磁赤鐵礦(γ-Fe2O3)，是一種成熟的納米材料，具有可控的尺寸和外部操縱能力。MNPs表現出顯著的新現象，如高場不可逆性、高飽和場、超磁矩、超各向異性貢獻、場冷卻后的位移環等。這些現象產生于窄尺寸和有限尺寸效應以及表面效應，這些效應控制著單個納米顆粒的磁性行為[60]。

MNPs作為載體有其獨特的性質:①粒徑均勻、單向分散，與分析物接觸面積大，有利于萃取效率的提高；②粒子容易分開；通過磁鐵施加的外磁場，萃取后MNPs很容易地從基質中分離出來，避免了過濾或離心等傳統的物質萃取步驟；③具有超順磁性，易被磁鐵吸收，當外加磁場被去除后，不會出現團聚現象，可以保證MNPs的重復、循環使用；④特別適用于含有顆粒或微生物的樣品分析中。目前已有許多MNPs應用在中藥分析中的報道(見表7)。

表7 MNPs在中藥分析中的應用

如上述所示，MNPs在中草藥的分析、分離提取、劑型加工與藥物代謝等方面也取得了一定成就，與傳統的樣品處理方法相比，MNPs在中藥分析中具有縮短分析時間、環境友好、溶劑消耗少、可重復使用、選擇性高等獨特優勢。MNPs的出現給中藥分析提供了更高效、更快速的選擇。

2.2 分子印跡聚合物 分子印跡技術，由Wulff和Sarhan于1972年開發，是一種有助于產生感興趣化合物的人工受體的技術[69]。分子印跡聚合物(molecular imprinted polymer，MIPs)是一種具有立體特異性的三維結合腔的功能性多孔材料，用于識別特定的靶分子。MIPs的特異性識別原理是當模板分子(亦稱印跡分子)與聚合物單體接觸時，形成有多個相互作用位點的復合物，當單體聚合并去除模板分子后，聚合物中的空穴與模板分子的空間構型相匹配，可再次與模板分子形成多個相互作用位點。因此，模板分子及其類似物具有選擇性識別特性，即記憶性。

中藥材化學組分復雜，其活性成分的純化方法主要有固相析出分離法、膜分離、電離分離技術等。為了獲得純度高的活性成分，吸附分離法和色譜分離法被廣泛使用。由于對目標產物的吸附缺乏選擇性，用于分離中藥活性成分的材料，如離子交換樹脂、硅膠、滲透膜等，通常需要多柱層析，過程復雜，分離周期長，其效率低，溶劑消耗量大，吸附材料(難降解)的丟棄會造成嚴重的環境污染。而MIPs具有選擇性高、機械和化學穩定性好、成本低、制備簡單、貯存期長等優點。在過去的幾十年中，這些聚合物已經成功地應用于不同的領域，如化學傳感器[70]、模擬酶催化、智能藥物遞送[71]等。MIPs又稱人工受體和特制受體，具有選擇性高、靈敏度高、成本低、可重復使用、機械強度和化學強度高、制備簡單、在廣泛的溶劑和溫度范圍內穩定性好等特點。MIPs被廣泛用作固相萃取(SPE)的吸附劑，用于從天然產物等復雜基質中選擇性提取目標化合物和結構類似物，如表8所示。

表8 MIPs在中藥分析中的應用

可以看出，分子印跡聚合物從多個方面給中藥分析提供了幫助，給中藥材在分析領域提供了新的可能，如復雜多樣的中藥材、分析鑒別痕量樣品以及中藥中水溶性化合物的分離檢測等方面提供了幫助。

2.3 其他 除上述方法外，納米技術還以碳納米管(carbon nanotubes，CNTs)等形式應用在中藥分析中。碳納米管，又被稱為巴基管，屬于富勒碳系，是一種納米級分子結構完整的碳材料。CNTs是一種由碳六元環制成的類石墨狀的納米級中空管，被制成無縫筒狀管。每個碳原子通過sp2雜化與周圍的3個碳原子鍵合，每個單層管的頂端有五邊形或七邊形封閉。碳納米管具有比表面積大、催化能力強、導電性好、吸附性強、化學性質穩定及機械強度高等特點。不僅提高了檢測方法的靈敏度和準確度，而且縮短了檢測時間，簡化設備，在分析領域有著廣闊的應用前景。其中，中藥在種植、采收、加工、貯藏與流通過程中處理不當易被農藥污染，有研究報道，以碳納米管和N-丙基乙二胺為填料制備的固相萃取凈化柱，建立了測定陳皮中11種有機磷農藥殘留的分析方法，方法的LODs為3.5～9.6 μg·kg-1，回收率為50.8%～109%[77]。還有以人參、山藥、當歸等中藥建立的多種檢測中藥農殘的分析方法。

3 總結與展望

本文討論了納米技術的分類及其在中藥領域的應用，納米技術改善了中藥現有的局限性，為中藥的應用提供了更大的平臺。首先，納米中藥可以分為藥物自身納米化和納米載體兩種方式。藥物自身納米化即將藥物采用一定手段制成納米尺寸，以增大比表面積，提高溶解度，納米載體即將藥物載入納米載體。其次，納米中藥可以實現藥物的可控釋放。將中藥活性成分負載于納米載體，并在載體表面連接刺激敏感材料，通過特定環境的觸發，可以達到pH值、酶、氧化還原物質、溫度、磁場、光、超聲波等單一或多重聯合刺激響應性釋藥。在癌癥治療中，將特定配體附著到納米載體表面，可對特定癌細胞進行識別，實現藥物的靶向傳輸和可控釋放，并且達到降低獨行的目的。隨著研究的深入，發現納米技術不僅可以應用于中藥的遞送，也可以作為中藥分析手段。目前，納米技術在中藥中的研究已經取得良好的研究進展，有望在未來的生物醫學應用中發揮較大作用。