1例蒲公英致化療患者藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐與分析

欒小藝，王暉，解斐

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.濟(jì)南市第四人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 濟(jì)南 250031；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250012)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補(bǔ)充劑(DS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-2]。目前已知的已有1 000余種藥物具有潛在的肝毒性，在我國，抗感染藥物、抗腫瘤藥物以及中草藥相關(guān)肝損傷最為常見[3]。對(duì)于腫瘤患者而言，在使用抗腫瘤藥物的過程中，由于患者自身個(gè)體差異和藥物自身及其代謝產(chǎn)物等因素，都可能導(dǎo)致DILI的發(fā)生。同時(shí)，部分患者對(duì)中草藥無肝毒性存在錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，在化療期間使用中藥、天然藥物等，增加了DILI的風(fēng)險(xiǎn)[4]。DILI是腫瘤治療過程中不可忽視的因素之一，而腫瘤專業(yè)臨床藥師作為治療團(tuán)隊(duì)中的一員，應(yīng)積極參與到藥物治療當(dāng)中，對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，這對(duì)合理有效地預(yù)防和治療藥物性肝損傷具有重要的意義。本文通過對(duì)臨床藥師監(jiān)護(hù)的一例使用多西他賽聯(lián)合卡鉑化療的患者出現(xiàn)肝損傷的病例進(jìn)行討論和分析，探討如何通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)，預(yù)防和治療藥物性肝損傷的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

1 病史摘要

患者，女，59歲，身高 158 cm，體重49.5 kg，體表面積1.47 m2，因“右乳腺癌術(shù)后1周期化療后半月余”入院。患者5月查體發(fā)現(xiàn)右乳腫塊，約“大棗”大小，形態(tài)不規(guī)則，無疼痛，質(zhì)硬，無壓痛，有乳頭可見凹陷，未見明顯滲血滲液，皮膚無明顯紅腫破潰等。乳腺超聲示：右乳實(shí)性占位，建議進(jìn)一步檢查。7月3日于乳腺外科全麻下行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理示：(右乳)浸潤性導(dǎo)管癌，組織學(xué)Ⅱ級(jí)(3+2+1=6分)，伴多處小灶性鈣化，腫物切面積3×1.8 cm，局灶脈管內(nèi)查見癌栓；另送乳腺組織內(nèi)乳暈、皮膚、底切緣及余乳腺內(nèi)均為查見癌；腋窩查見淋巴結(jié)18枚，均未查見轉(zhuǎn)移癌(0/18)。免疫組化：雌激素受體(estrogen receptor，ER)(2+，90%)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)(0)，人類表皮生長因子受體2(CerbB2)(3+)，Ki-67陽性率約30%。術(shù)后排除化療禁忌于7月17日在乳腺外科行TCH(多西他賽+卡鉑+赫賽汀)6周期至H滿一年方案化療第一周期，具體方案為：多西他賽100 mg d1+卡鉑 450 mg d1，患者化療耐受性良好。現(xiàn)患者為進(jìn)一步診療來我院腫瘤內(nèi)科就診。患者自發(fā)病以來，神志清，精神可，飲食睡眠可，大小便未見明顯異常，體重未見明顯變化。

既往史：患者“高血壓”病史9年余，最高曾達(dá)160/110 mmHg，服用美托洛爾半片25 mg·d-1，控制可；“頸椎病”3年余；“心臟病”病史8年余，未行特殊治療；“右下肢靜脈曲張”病史8年余。否認(rèn)糖尿病及其它慢性病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史及密切接觸史；否認(rèn)重大外傷史、手術(shù)史、及輸血史；否認(rèn)食物、藥物等過敏史；預(yù)防接種史不詳。

體格檢查：體溫：36.4 ℃，心率：72次/分，呼吸次數(shù)：22次/分，血壓：112/72 mmHg，體重：49.5 kg，身高：158 cm，體表面積：1.47，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分：90分。

輔助檢查：乳腺超聲(6月22日)：右乳實(shí)性占位，建議進(jìn)一步檢查。

胸部CT(6月22日)：右肺上葉磨玻璃樣結(jié)節(jié)，建議短期隨診復(fù)查，較自帶老片無明顯變化；雙肺少許纖維灶；主動(dòng)脈管壁鈣化；右側(cè)乳腺密度增高影，請(qǐng)結(jié)合相關(guān)檢查。

臨床診斷：乳腺癌。

治療經(jīng)過：患者入院擬行第二周期化療，化療前血常規(guī)、腎功、腫瘤標(biāo)志物、凝血、大便常規(guī)等正常，肝功示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)164 U·L-1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)83 U·L-1↑,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)168 U·L-1↑，總膽紅素(total bilirubin，TBil)7.7 μmol·L-1。醫(yī)囑給予還原型谷胱甘肽 2.4 g，ivdrip，qd，異甘草酸鎂150 mg，ivdrip，qd，雙環(huán)醇50 mg，po，tid降酶保肝，患者自述目前無口服其他藥物，術(shù)后高血壓控制可，已停用美托洛爾。保肝治療3 d后，于8月9日復(fù)查肝功，結(jié)果顯示：ALT 271 U·L-1↑，AST 207 U·L-1↑，AKP 180 U·L-1↑，TBil 11.5 μmol·L-1。因轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)一步升高，急查肝炎全套、肝病自身抗體及肝病免疫全項(xiàng)檢查未見異常。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)：臨床藥師對(duì)患者用藥、飲食進(jìn)行了詳細(xì)的詢問，發(fā)現(xiàn)患者目前無服用除保肝藥外其余藥物，飲食無特殊，但患者自手術(shù)以來一直服用蒲公英水，疑似中草藥引起的藥物性肝損傷，囑其停用蒲公英水，繼續(xù)保肝治療。8月13日復(fù)查肝功示：ALT 126 U·L-1↑，AST 75 U·L-1↑，AKP 179 U·L-1↑，TBil 10.4 μmol·L-1。患者病情緩解，順利給予第二周期化療。9月6日患者于第三周期化療前復(fù)查肝功示：ALT 56 U·L-1↑，AST 46 U·L-1↑，AKP 120 U·L-1，TBil 12.0 μmol·L-1。9月25日患者于第四周期化療前復(fù)查肝功示：ALT 29 U·L-1，AST 42 U·L-1，AKP 122 U·L-1，TBil 6.3 μmol·L-1肝功能基本恢復(fù)正常。患者治療期間肝功指標(biāo)見表1。

表1 患者治療期間肝功指標(biāo)

2 討論

2.1 藥物性肝損傷診斷與排除 DILI的診斷依據(jù)主要為：化療前無基礎(chǔ)疾病，肝功能正常，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化指標(biāo)異常；既往有所使用藥物導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道；可排除其他原因如肝轉(zhuǎn)移瘤、病毒性肝炎等因素導(dǎo)致的肝損傷；停藥后肝損傷改善，再次用藥后出現(xiàn)肝功能異常。符合其中3項(xiàng)即可基本診斷為DILI[1]。

患者第一周期化療前，肝功能正常，使用TC方案化療后于第二周期化療前復(fù)查，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，因未服用其他藥物，且存在多西他賽和卡鉑導(dǎo)致DILI的相關(guān)報(bào)道，懷疑為化療藥物導(dǎo)致肝損傷。但是在進(jìn)行3 d保肝治療之后，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，且臨床排除肝臟轉(zhuǎn)移瘤以及病毒性肝炎導(dǎo)致肝損傷的可能，故排除為化療導(dǎo)致的DILI，同時(shí)臨床藥師進(jìn)行詳細(xì)的用藥史詢問，發(fā)現(xiàn)患者有自服蒲公英水，因患者不認(rèn)為蒲公英為中草藥，導(dǎo)致沒有停止服用，故懷疑為中草藥蒲公英導(dǎo)致的DILI，囑患者停用蒲公英水，繼續(xù)保肝治療，后復(fù)查肝功轉(zhuǎn)氨酶下降，證明了臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的有效。

目前DILI通常根據(jù)發(fā)病的時(shí)序特征采用排除性診斷方法，因此對(duì)患者進(jìn)行全面病情和藥學(xué)評(píng)估。其中RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)評(píng)分表是公認(rèn)的當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具[5]，廣泛的被各國指南推薦作為DILI診斷的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法[1-2]。通過對(duì)患者用藥史及病史的詳細(xì)詢問，全面系統(tǒng)的收集、分析患者用藥和臨床資料，并根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶確定，患者可診斷為：藥物性肝損傷，R值=[ALT/ULN]÷[AKP/ULN]=[271/40]÷[180/135]=5.1，R≥5.0，肝細(xì)胞損傷型，急性。對(duì)于肝細(xì)胞損傷型的患者，化療用藥已停藥15 d后，應(yīng)考慮肝損傷與化療藥物無關(guān)，不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行RUCAM評(píng)分；考慮為蒲公英導(dǎo)致的DILI并進(jìn)行RUCAM評(píng)分，得分為8分。

2.2 循證依據(jù) 中藥化學(xué)成分眾多，藥理活性多種多樣，其致DILI的機(jī)制也十分復(fù)雜，一般認(rèn)為含生物堿類、苷類、毒蛋白類、萜類及內(nèi)脂類、蒽醌類衍生物及重金屬中藥，由于其本身和(或)其代謝產(chǎn)物多具有直接肝毒性，使得DILI發(fā)生率增加，其中生物堿類和苷類導(dǎo)致的DILI比例更高[6-7]。蒲公英目前已知的主要成分有黃酮類、萜類、倍半萜內(nèi)酯、酚酸類等，其中大部分成分本身并無毒性，但某些特定成分在代謝過程中，其特殊官能團(tuán)在代謝酶催化下，會(huì)轉(zhuǎn)化成潛在的毒性化合物，對(duì)肝臟造成直接或間接的損傷[8-9]。此外，目前DILI發(fā)生的重要因素還有中藥材種植和炮制等過程中的污染，中藥材及其相關(guān)制劑可能殘留農(nóng)藥、重金屬和微生物毒素等有害物質(zhì)，由于這些有害物質(zhì)本身具有肝毒性，也可導(dǎo)致患者出現(xiàn)DILI。綜上所述，患者藥物性肝損傷很可能與服用蒲公英有關(guān)。

2.3 DILI的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn) DILI的藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)是：首要原則為及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，避免再次使用可疑或同類藥物[10]；臨床藥師應(yīng)參與到患者藥物治療過程，熟悉患者各項(xiàng)指標(biāo)和其他基本情況，了解患者用藥方案，對(duì)患者指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)，對(duì)可疑肝損傷藥物進(jìn)行鑒別；根據(jù)DILI的臨床分型，選擇合適的藥物治療，協(xié)助醫(yī)師制訂用藥方案；對(duì)患者加強(qiáng)用藥指導(dǎo)和教育，使患者掌握正確的藥物使用方法，消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。

首先停用可疑肝損傷藥物，因患者自述未使用其他藥物，8月6日R值為3.3，故推斷為化療藥物導(dǎo)致的混合型DILI，對(duì)于藥物性肝損傷應(yīng)根據(jù)作用機(jī)制聯(lián)用不同的保肝藥物，一般情況下，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素；可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI。故選用還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑和雙環(huán)醇降酶保肝。3 d后于8月9日復(fù)查肝功發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，通過臨床藥師詳細(xì)的用藥史詢問，發(fā)現(xiàn)患者有服用蒲公英水，考慮為蒲公英導(dǎo)致的DILI，R值5.1為肝細(xì)胞損傷型，繼續(xù)使用之前方案保肝，8月13日復(fù)查肝功較之前明顯下降，證明藥師的臨床干預(yù)有效。同時(shí)臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的用藥教育，囑其若服用任何其他藥物前與臨床醫(yī)師或藥師進(jìn)行溝通，掌握正確的使用方法，并定期復(fù)查肝腎功。臨床藥師對(duì)患者后續(xù)治療的檢測(cè)結(jié)果持續(xù)關(guān)注，發(fā)現(xiàn)患者自停用蒲公英后，后續(xù)三周期化療肝功均未再次發(fā)生異常情況。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)的意義 腫瘤患者的不良反應(yīng)如DILI等會(huì)嚴(yán)重影響患者的疾病治療，輕者會(huì)導(dǎo)致治療時(shí)間的延長，重者則會(huì)危害生命健康。臨床藥師應(yīng)針對(duì)患者的情況，給予臨床治療合理化的建議，為患者的藥學(xué)治療保駕護(hù)航。本案例中，最初懷疑為化療藥物導(dǎo)致DILI，因此致使初步保肝治療失敗，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，患者自身對(duì)中藥的認(rèn)知不足，經(jīng)臨床藥師詳細(xì)整理患者用藥史后才發(fā)現(xiàn)患者有服用中藥蒲公英，這也提示了加強(qiáng)用藥教育對(duì)預(yù)防藥物性肝損傷存在著重要意義。

因此對(duì)于腫瘤患者，首先應(yīng)在治療前進(jìn)行用藥教育，除告知化療藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)外，也應(yīng)告知其他可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的相關(guān)因素，重視中藥肝毒性，提高患者的認(rèn)識(shí)，通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)做好預(yù)防工作，在源頭防范藥物的不良反應(yīng)；其次通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切關(guān)注患者的各項(xiàng)動(dòng)態(tài)指標(biāo)和用藥變更情況，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療；最后，向臨床提供合理的藥學(xué)服務(wù)，針對(duì)患者情況協(xié)助臨床制定患者的具體藥物治療方案。

3 總結(jié)

近年來，DILI得到了廣泛的重視，尤其是在抗腫瘤治療過程中，藥物治療周期較長，并且大部分藥物經(jīng)肝臟代謝，因此化療合并聯(lián)合用藥時(shí)肝毒性增加，較易導(dǎo)致DILI 的發(fā)生。腫瘤患者的治療本身即存在復(fù)雜的合并用藥，然而部分腫瘤患者仍在院外使用中藥等其他藥物，這些現(xiàn)狀造成對(duì)患者監(jiān)管困難，進(jìn)而增加DILI發(fā)生率，造成DILI診斷困難。臨床藥師自身的專業(yè)知識(shí)和工作模式在DILI 的防治中可發(fā)揮較大的作用，也對(duì)臨床藥師的工作提出了更高的要求。藥學(xué)監(jiān)護(hù)是藥師向醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬等提供直接的、負(fù)責(zé)任的、與藥物使用有關(guān)的服務(wù)，這要求臨床藥師對(duì)患者各項(xiàng)指標(biāo)和用藥進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)，結(jié)合患者自身情況、用藥史和藥物特點(diǎn)，判斷導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物因素并提供正確的個(gè)體化的藥物治療方案和藥物使用方法；同時(shí)臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的安全用藥教育，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)臨床藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟(jì)，體現(xiàn)臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)的價(jià)值。