霧化吸入干擾素-α治療兒童皰疹性咽峽炎臨床療效評價

劉志偉 黃志榮

清遠市婦幼保健院兒科(清遠 511510)

皰疹性咽峽炎主要由柯薩奇病毒 A 型感染引起兒童常見的感染性疾病，多見于嬰幼兒及學齡前兒童，主要臨床表現為發熱、流涎、納差，年長兒訴咽痛，陽性體征為咽峽部皰疹，少數可出現其他系統或器官的功能異常，如出現病毒性心肌炎或者心肌損傷。隨著二胎政策開放后兒童人口基數增加，皰疹性咽峽炎的發病出現增多趨勢，根據皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識(2019年版)治療推薦使用干擾素-α抗病毒治療[1]。皰疹性咽峽炎以及由腸道病毒71感染容易引起的兒童相關嚴重并發癥，日本[2]通過分層隨機抽樣進行的全國性調查發現年齡較小(<3歲)和高血糖癥可能是嚴重程度的危險因素，而在2016—2018年在中國8家醫院進行隨機對照試驗證實干擾素α- 2b噴霧治療優于利巴韋林霧化治療[3]。對此，為了更有效提高臨床皰疹性咽峽炎治療水平，本文通過探究霧化吸入干擾素-α治療對兒童皰疹性咽峽炎治療效果的影響，驗證該治療方案的優越性，為豐富皰疹性咽峽炎治療手段提供有意義的參考信息，同時提高基層醫院對該疾病的認識及診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019年1月—2021年1月期間在清遠市婦幼保健院兒科診斷為皰疹性咽峽炎的兒童作為本研究的目標人群。

納入標準：①符合嬰幼兒皰疹性咽峽炎診斷者(參考人民衛生出版社《兒科學》及皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識)[1]；②患兒家屬對本次研究知情，同意參與本研究，并簽署相關知情同意書者。排除標準：①危急重癥患兒；②有嚴重器官損傷和(或)有先天性疾病患兒；③免疫缺陷患兒；④精神異常患兒；⑤未能配合完成相應干預治療者。

該研究經醫院倫理委員會批準。所有參與本研究的患者均已做詳細的知情告知，并簽署知情同意書。126名皰疹性咽峽炎患兒被納入到該研究中。所有被納入患兒被隨機平均分為2組，對照組和干預組各63名。

1.2 治療方法

(1)對照組：予以包括控制高熱、補液、必要時止驚治療等對癥治療方案常規治療。(2)干預組：在予以同對照組一致的對癥治療的基礎上，霧化吸入干擾素-α 2 μg/(kg·次)， 2次/天。

1.3 評價標準

本研究通過統計并比較2組患兒的平均發熱天數、心肌酶升高情況、臨床療效以及總住院天數綜合評價臨床療效。

臨床治療的診斷標準如下：①顯效：予以干預 3 天后癥狀消失，無咽痛、咳嗽、胃納差等癥狀，無皰疹，無發熱跡象；②有效：予以干預7 天內癥狀明顯好轉，存在咽痛、咳嗽、胃納差等癥狀，但癥狀輕微，未影響正常生活，無皰疹，無發熱跡象；③無效:予以干預7天時仍然無好轉甚至病情加重。

心肌酶正常參考值：肌酸激酶(creatine kinase,CK)26～174 U/L；肌酸激酶同功酶(creatine kinase-MB,CK-MB)0～25 U/L；乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)150～240 U/L。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較用t檢驗；計數資料以率(%)表示，組間比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患兒基本資料對比

本研究采集了2組患兒的基本資料(包括性別、年齡、體質量、發熱級別)并作比較，見表1。干預組中包含36例男患兒(57.1%)以及27例女患兒(42.9%)；而對照組中包含34例男患兒(54.0%)和29例女患兒(46.0%)，2組性別構成無統計學差異(P>0.05)。在平均年齡方面比較，干預組平均年齡為(2.60±0.96)歲，而對照組平均年齡為(2.94±1.08)歲，2組無差異(P=0.07)。且2組患兒的平均體質量方面比較也無差異(P>0.05)。在入院發熱分級方面，干預組中低熱11人(17.5%)，中熱35人(55.6%)，高熱17人(27.0%)；對照組中低熱5人(7.9%)，中熱38人(60.3%)，高熱20人(31.7%)，2組在發熱分級程度分布方面無統計學差異(P>0.05)。在心肌酶升高方面，干預組治療前肌酸激酶升高者38名(60.3%)，CK-MB升高者39名(61.9%)，乳酸脫氫酶升高者37名(58.7%)；而對照組治療前肌酸激酶升高者36名(57.1%)，CK-MB升高者36名(57.1%)，乳酸脫氫酶升高者34名(54.0%)，2組各心肌酶指標升高的構成比上比較均無統計學差異(P>0.05)。綜上所述，2組具有可比性。

表1 2組患兒基本資料比較 (n=63)

2.2 2組患兒治療效果比較

本研究從發熱天數、臨床療效以及總住院時間對治療效果進行評價，見表2。對照組患兒的平均發熱天數為(2.44±0.89)天。干預組的平均發熱天數為(1.86±0.97)天，較對照組短，且該差異有統計學意義(P=0.001)。

表2 2組患兒治療效果比較 例(%)，n=63]

干預組和對照組各心肌酶指標升高者人數均在干預后有所下降。對治療后的情況進行2組間比較發現：干預組各指標(CK、CK-MB、LDH)升高的比例均低于對照組，且差異均存在統計學意義(P均<0.05)。

臨床療效評價：干預組中各級別療效人數分別為：顯效32人(50.8%)，有效30人(47.6%)，無效1人(1.6%)；對照組中各級別療效人數分別為：顯效14人(22.2%)，有效47人(74.6%)，無效2人(3.2%)。該構成比差異有統計學意義(P=0.02)。干預組中療效主要集中在“顯效”級別，而對照組中主要集中在“有效”級別。干預組的總有效率(顯效+有效/總人數)為98.4%，較對照組(96.8%)高。

人均總住院天數：干預組的人均總住院天數(5.02±1.85天)較對照組(5.68±1.68天)短，該差異同樣有統計學意義(P=0.04)。

3 討 論

皰疹性咽峽炎主要病原體為柯薩奇病毒系列，傳染性強，呈季節性密集人群流行，主要侵犯嬰幼兒及學齡前兒童，以夏秋季發病率最高，基層醫院住院接診較多。柯薩奇病毒屬于正鏈RNA病毒，以飛沫、糞口傳播為主，當患兒感染腸道病毒后，口咽部黏膜、腸道或者其他黏膜容易侵犯，其中口咽部皰疹最為常見[4]。Beck等[5]文獻報道，柯薩奇病毒B在患兒缺乏維生素E及硒元素時容易發生堿基突變從而引起致病毒性增強。因此，對于皰疹性咽峽炎病原體及并發癥越來越受到關注。

此外，多篇文獻報道柯薩奇病毒容易引起心肌損害，甚至部分報道可引起病毒性心肌炎，尤其是柯薩奇病毒B是病毒性心肌炎主要病因之一[6]。柯薩奇病毒感染引起炎癥風暴，包括白介素家族、腫瘤壞死因子(TNF-α、TNF-β)、干擾素家族等。研究報道，柯薩奇病毒可直接侵犯心肌細胞、參與細胞的凋亡及炎癥細胞攻擊心肌細胞，或者免疫損傷等間接途徑引起心肌細胞死亡及病理改變[7]。國內多位學者報道皰疹性咽峽炎心肌酶譜升可高達65%，其中CK、CKMB、LDH較對照組正常兒童升高[8- 9]。上述研究結果與本研究的結果相類似。本研究發現：在126例皰疹性咽峽炎患兒中，有將近60%的患兒出現心肌酶(包括CK、CK-MB、LDH)的不同程度升高。這也提示：有較大部分皰疹性咽峽炎患兒可能出現心肌細胞的損傷，甚至出現一定程度的心功能異常。因此，對于皰疹性咽峽炎患兒，我們不能忽視心肌酶譜的檢測。心肌酶的檢測能為皰疹性咽峽炎患兒心臟功能的評估提供重要依據，同時也為防范患兒出現心血管系統并發癥提供寶貴的預警信息。

在治療及療效方面，干擾素-α具有廣譜抗病毒和免疫調節雙重作用，對柯薩奇病毒RNA具有抑制作用，通過霧化吸入黏膜給藥可發揮局部抗病毒和免疫調節作用[10]。國內學者[11]也證實霧化干擾素治療表現出一定優勢,臨床效果較好,安全性較高。本研究干預組的皰疹性咽峽炎患兒接受干擾素-α霧化吸入治療后，患兒的平均發熱天數較對照組低，治療一個療程后心肌酶譜(CK、CKMB、LDH)均顯著下降，療效顯效及有效率均明顯優于對照組，平均總住院天數也較對照組短。這再次證實了干擾素-α治療皰疹性咽峽炎的有效性以及優越性。國外研究表明[12- 13]:當腸道病毒相關病原可被特定的受體識別，誘導機體干擾素-α的表達，激活干擾素-α下游信號通路啟動免疫防御功能。干擾素-α主要通過作用于細胞膜受體，誘導產生抗病毒蛋白，選擇性阻斷宿主細胞mRNA的復制及轉錄，從而限制病毒感染擴散。同時，干擾素-α誘導T淋巴細胞分化，激活特異性抗原抗體免疫途徑。這些研究結果為解釋本研究結果以及干擾素-α治療皰疹性咽峽炎的有效性和優越性提供了理論依據。本研究通過外源性給予干擾素-α治療，當干擾素-α到達病變部位后，一定程度上起到增強病變部位周圍巨噬細胞吞噬功能、限制病毒復制和擴散等作用。而局部霧化給藥能使得干擾素-α直接分布在皰疹表面，局部藥物濃度增高，進而起到抑制病毒復制的作用。當病毒的復制受到抑制以及機體對病毒的清除能力提升后，機體的恢復能力和恢復速度自然也會隨之提升。因此，接受霧化吸入治療的患兒的平均發熱時長及病程也會相對縮短。此外，干擾素-α通過增強NK細胞和T淋巴細胞的活性，參與心肌細胞的免疫調節，從而可以保護心肌細胞[14]。因此，接受干擾素-α霧化吸入治療患兒的心肌酶也會有較為顯著的下降，降低了出現心血管系統并發癥的風險。

綜上所述，霧化吸入干擾素-α治療皰疹性咽峽炎方面具有顯著療效，能夠起到有效保護受損心肌的作用，縮短發熱時間及住院天數，值得臨床推廣。