改良仙方活命飲治療肝射頻消融術(shù)后不良反應(yīng)的臨床研究

胡科科 黃挺 葉知鋒 郭俊華

1.杭州市丁橋醫(yī)院 杭州 310021 2.杭州市中醫(yī)院

肝射頻消融術(shù)是近年來興起的一種創(chuàng)傷小、起效快的肝臟惡性腫瘤微創(chuàng)治療方法[1]，其作用原理是利用局部高熱殺死腫瘤細(xì)胞。射頻消融術(shù)后常出現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、肝功能異常等不良反應(yīng)，給患者生活質(zhì)量帶來較為嚴(yán)重的影響，臨床上以對癥處理為主，尚無特效治療。黃挺教授為杭州市中醫(yī)院腫瘤科主任、杭州市級名中醫(yī)，浙江省中醫(yī)臨床骨干，從事腫瘤內(nèi)科臨床工作30余載，認(rèn)為肝射頻消融術(shù)后不良反應(yīng)病機(jī)為熱毒內(nèi)侵，灼傷血絡(luò)，類似于中醫(yī)的瘡瘍。結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗(yàn)，黃挺教授對“瘡瘍圣藥”仙方活命飲進(jìn)行改良，用于治療肝射頻消融術(shù)后火毒凝結(jié)證患者的不良反應(yīng)。本次通過隨機(jī)對照研究，觀察改良仙方活命飲對肝射頻消融術(shù)后火毒凝結(jié)證患者不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2021年4月在杭州市中醫(yī)院行肝臟射頻消融術(shù)的患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成中藥組和對照組。研究過程中由于部分病例發(fā)生脫落，最終中藥組27例，對照組33例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、病灶數(shù)目等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具備可比性。見表1。本研究經(jīng)杭州市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：2017LH001）。

表1 兩組患者一般資料

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）肝臟內(nèi)單發(fā)腫瘤，直徑≤5 cm，或腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，最大直徑≤3 cm[3]；（2）肝儲備功能分級為Child-Pugh A或B級，或經(jīng)內(nèi)科治療后達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡18～75歲；（4）體力狀態(tài)評分≤2分；（5）預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；（6）中醫(yī)辨證屬火毒凝結(jié)：射頻消融術(shù)后，穿刺部位皮色焮紅，少數(shù)可皮色不變，伴有灼熱疼痛，甚至可有惡寒發(fā)熱，頭痛，泛惡，口渴喜飲，舌苔黃膩，脈弦滑或洪數(shù)；（7）患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）肝癌病灶巨大或彌漫性肝癌；（3）術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭、嚴(yán)重出血、敗血癥、膿毒血癥、感染性休克、膽管損傷、結(jié)腸損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）合并其他系統(tǒng)及臟器功能障礙；（5）依從性差，不能配合治療；（6）射頻消融術(shù)后預(yù)防性給予止痛藥、退熱藥及其他中草藥或中成藥治療；（7）同時(shí)行靶向治療及免疫治療；（8）脾胃本虛，氣血不足；（9）對中藥過敏。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）治療過程中發(fā)現(xiàn)患者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)中的任意一條，或者符合排除標(biāo)準(zhǔn)中的任意一條均被剔除；（2）消化道反應(yīng)嚴(yán)重，不能服用中藥；（3）不規(guī)則服用中藥者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 肝臟射頻消融術(shù)后，予還原型谷胱甘肽護(hù)肝，注射用血凝酶、卡絡(luò)磺鈉針等預(yù)防出血[3]，并根據(jù)出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予對癥處理。如體溫＞38.5℃，選擇塞來昔布膠囊口服退熱；肝區(qū)疼痛數(shù)字評分法（numerical rating scale，NRS）評分＞3分，予鹽酸布桂嗪肌肉注射止痛；惡心嘔吐明顯，影響進(jìn)食，予鹽酸甲氧氯普胺注射液肌肉注射止吐。

1.6.2 中藥組 肝臟射頻消融術(shù)后第1天開始，予改良仙方活命飲治療，每日一劑，早晚兩次分服，共7 d。方藥組成：金銀花15 g，當(dāng)歸10 g，赤芍10 g，乳香10 g，沒藥10 g，陳皮12 g，浙貝10 g，天花粉10 g，皂角刺10 g，蒲公英10 g，黃芪15 g，半夏6 g，柴胡6 g，白芍10 g，甘草6 g，加水適量，浸泡30 min，加黃酒100 mL，后將藥煎至約200 mL。余治療同對照組。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 體溫 記錄兩組患者射頻消融術(shù)后1周內(nèi)的體溫情況，比較兩組患者體溫的最高值。

1.1 業(yè)務(wù)資料維護(hù)模塊。因?yàn)楫?dāng)前有這樣的情況存在，那么就是同一個(gè)人可能會有多個(gè)險(xiǎn)種，但是這不同的險(xiǎn)種可能并不是歸屬于一個(gè)單位進(jìn)行管理，所以將企業(yè)的信息管理歸納進(jìn)入業(yè)務(wù)信息維護(hù)模塊。

1.7.2 肝區(qū)疼痛 記錄兩組患者射頻消融術(shù)后1周內(nèi)肝區(qū)疼痛的情況，采用NRS進(jìn)行評價(jià)，即用0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為劇痛，讓患者自己選擇一個(gè)最能代表疼痛程度的數(shù)字。比較兩組患者疼痛最劇烈時(shí)的NRS評分。

1.7.3 惡心嘔吐 記錄兩組患者射頻消融術(shù)后1周內(nèi)的惡心嘔吐情況，參照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer InstituteCommon Toxicity Criteria Version，NCI CTC）3.0版[4]進(jìn)行評價(jià)，比較兩組患者惡心嘔吐分級情況。見表2。

表2 美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)

1.7.4 肝功能指標(biāo) 所有射頻消融患者均在術(shù)前1 d，術(shù)后第3、7天進(jìn)行肝功能檢測。本研究選用谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）作為肝功能指標(biāo)，評價(jià)肝功能情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，若符合正態(tài)分布，則組間比較采用方差分析，其中兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；若為非正態(tài)分布，則用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后體溫比較 中藥組術(shù)后最高體溫（37.56±0.61） ℃，顯著低于對照組（38.33±0.46） ℃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者術(shù)后肝區(qū)疼痛程度比較 中藥組術(shù)后NRS評分顯著低于對照組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者術(shù)后肝區(qū)疼痛比較

2.3 兩組患者術(shù)后惡心嘔吐比較 中藥組術(shù)后惡心嘔吐癥狀分級顯著輕于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后惡心嘔吐比較

2.4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 兩組患者術(shù)前ALT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；術(shù)后第3、7天，中藥組ALT水平均顯著低于對照組（P＜0.01）。 見表5。

表5 兩組患者肝功能比較(±s，U·L-1）

表5 兩組患者肝功能比較(±s，U·L-1）

組別 第1天 第3天 第7天中藥組 27.60±6.80 176.94±59.37 60.99±21.59對照組 27.01±8.16 235.25±45.09 86.39±31.38 t值 1.49 -59.96 -27.21 P值 0.14 0.00 0.00

3 討論

射頻消融通過射頻電流引起腫瘤組織內(nèi)帶電荷的離子高速震蕩、摩擦、碰撞，使腫瘤組織溫度急劇升高，起到破壞腫瘤組織結(jié)構(gòu)，誘發(fā)腫瘤組織凝固性壞死的作用，最終殺滅腫瘤。在此過程中，周邊正常組織的損傷往往不可避免，因此患者術(shù)后常出現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、肝功能異常等不良反應(yīng)，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，個(gè)別患者甚至中斷治療，影響預(yù)后[5]。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，瘡瘍多由熱邪內(nèi)侵，灼傷血絡(luò)，氣血凝滯而成[6]。《靈樞·癰瘍篇》有云：“營衛(wèi)稽留于經(jīng)脈之中，則血泣不行，不行則衛(wèi)氣從之而不通，壅遏不得行，故熱。大熱不止，熱盛則肉腐，肉腐則為膿，故命曰癰。”黃挺教授認(rèn)為，射頻消融利用高熱的特性，以毒攻毒，殺死腫瘤細(xì)胞，其特點(diǎn)類似于中醫(yī)的瘡瘍。患者行射頻消融術(shù)后，可見穿刺處皮色焮紅，伴灼熱疼痛，甚者出現(xiàn)惡寒發(fā)熱，頭痛，泛惡，口渴喜飲，舌苔黃膩，脈弦滑或洪數(shù)等表現(xiàn)，可診斷為瘡瘍病，辨為火毒凝結(jié)證。射頻消融其高熱之毒邪，壅聚于體內(nèi)，使?fàn)I衛(wèi)不和，衛(wèi)氣壅遏不得行，故發(fā)熱；熱毒蘊(yùn)結(jié)，氣血運(yùn)行不暢，氣滯血瘀，故見肝區(qū)灼熱疼痛；熱毒之邪傷肝，肝氣郁結(jié)，胃氣不舒，肝胃失和，故見惡心嘔吐。

古方仙方活命飲見于明代薛已[7]《校注婦人良方》中的論述：“治一切瘡瘍，未成者即散，已成者即潰，又止痛消毒之良機(jī)也。”該方具有清熱解毒、消腫潰堅(jiān)、活血止痛的功效，主治瘡瘍腫毒初起而屬陽證者，因療效確切而被后世贊為“瘡瘍之圣藥，外科之首方”[8]。原方中金銀花，最善清熱解毒療瘡，前人謂之“瘡家圣藥”，故重用為君；又以當(dāng)歸、赤芍、乳香、沒藥行氣活血通絡(luò)、消腫止痛，共為臣藥；浙貝、天花粉清熱化痰散結(jié)，使瘡瘍未成即消；皂角刺通行經(jīng)絡(luò)、透膿潰堅(jiān)，可使膿成即潰，均為佐藥；甘草清熱解毒，并調(diào)和諸藥；煎藥加酒，借其通瘀而行周身，助藥力直達(dá)病所，共為使藥。但是射頻消融術(shù)其熱毒之性極其猛烈，易損傷機(jī)體正氣，導(dǎo)致熱毒不散，故本研究中采用改良仙方活命飲，即原方中加入大劑量黃芪，益氣固表、托瘡生肌[9]；另再加半夏，與陳皮配伍，降逆和胃、化痰散結(jié)；還有柴胡、白芍，一散一收，疏肝柔肝。

本研究中，中藥組術(shù)后1周的最高體溫明顯低于對照組，證明改良仙方活命飲能夠緩解射頻消融術(shù)后患者發(fā)熱的癥狀。射頻消融術(shù)后發(fā)熱多數(shù)為腫瘤壞死后引起的吸收熱，一般持續(xù)時(shí)間較短，也有少數(shù)患者術(shù)后繼發(fā)感染，從而引起發(fā)熱[10]，多為持續(xù)性發(fā)熱或晚期發(fā)熱。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果，金銀花具有抗病原微生物，降低血清中白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平等作用[11]。還有研究顯示，金銀花解熱功效強(qiáng)，能有效控制大鼠發(fā)熱癥狀，縮短退熱時(shí)間[12]。

中藥組患者術(shù)后惡心嘔吐也輕于對照組，證明改良仙方活命飲能夠減輕術(shù)后惡心嘔吐癥狀。中醫(yī)認(rèn)為射頻術(shù)后，熱毒蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，體內(nèi)氣機(jī)壅滯不暢，氣滯血瘀，從而使肝胃失和[13]，而方中清熱解毒、行氣活血藥物可改善患者惡心嘔吐癥狀。

中藥組術(shù)后肝區(qū)疼痛明顯輕于對照組，證明改良仙方活命飲能夠緩解患者術(shù)后肝區(qū)疼痛。乳香、沒藥同屬于活血化瘀類中藥，臨床中常作為藥對出現(xiàn)，乳香性偏溫，沒藥性平，二者味皆辛、苦，氣芳香，入肝、心、脾經(jīng)，具有活血散瘀、消腫止痛的功效[14]，故而可緩解患者肝區(qū)疼痛不適。研究發(fā)現(xiàn)，含有乳香、沒藥的生肌散外敷治療瘡瘍的止痛效果明顯，可以有效地去腐生肌、收口止痛[15]。而赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛的功效，吳麗等[16]研究證明，赤芍中含有的芍藥苷，對于醋酸扭體法導(dǎo)致的小鼠疼痛模型具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制可能與提高血清和大腦皮層中β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）水平，抑制大腦皮層前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）生成或釋放有關(guān)。

射頻消融術(shù)使腫瘤組織結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而發(fā)生凝固性壞死時(shí)，也不可避免地會損害到正常肝臟組織[17]，從而導(dǎo)致肝功能的異常。ALT廣泛存在于人體各種組織、器官中，以肝細(xì)胞的線粒體中最多，當(dāng)1%的肝細(xì)胞被破壞時(shí)，ALT就會大量釋放入血，使血液中該酶水平顯著增高，故本研究選用ALT作為評價(jià)肝功能的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)前1 d肝功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而中藥組術(shù)后第3、7天ALT水平明顯低于對照組同期，證明改良仙方活命飲對射頻消融術(shù)導(dǎo)致的肝功能損害具有治療作用。劉海慧等[18]研究證實(shí)，改良仙方活命飲具有散結(jié)消腫、活血通絡(luò)的功效，能夠促進(jìn)液化壞死組織吸收。栗平[19]研究證明，蒲公英能夠降低轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕急性期肝功能損害。Domitrovi等[20]研究了蒲公英對肝纖維化小鼠的保護(hù)作用，證明蒲公英可以減少小鼠肝纖維素的沉積，調(diào)節(jié)平滑肌肌動蛋白和膠原纖維蛋白在肝組織中的分布，增強(qiáng)肝臟再生能力。

本研究證實(shí)，采用改良仙方活命飲治療肝射頻消融術(shù)后火毒凝結(jié)證患者，能夠減輕術(shù)后出現(xiàn)的發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、肝功能損傷等不良反應(yīng)，療效確切，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。