1998至2019年國家自然科學基金中醫藥類風濕性關節炎項目資助情況分析

韓婷芬 張祎 謝志軍 孫靜

1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院 杭州 310053 2.浙江中醫藥大學基礎醫學院

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）泛指一類以周圍對稱關節滑膜炎為主要臨床特征的慢性全身性消耗性自身免疫病[1]，可導致關節功能異常與畸形[2-3]。RA的形成的影響因素眾多，其致病機制復雜，發病率較高，是當前風濕病領域研究的重點。目前關于RA的發病機制的研究主要圍繞炎性因子、細胞因子展開[4]，研究者主要通過運用細胞生物學、分子生物學等實驗技術，揭示RA的發病機制，探究新的治療方藥[5]。國家自然科學基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）是國內各科研單位課題研究經費的主要來源，代表了我國自然科學基金研究領域的最高水平[6-7]，因此分析中醫藥RA領域NSFC課題的資助情況，有助于了解該領域的研究現狀，預測未來的發展趨勢，為后續研究提供一定的參考。本研究通過對1998至2019年中醫藥RA領域的NSFC資助情況進行歸納分析，探討資助項目概況及發展趨勢，為中醫藥RA領域的科研工作者提供選題和申報依據。

1 資料和方法

1.1 數據來源 通過國家自然科學基金項目查詢（V2.0正式版） 網站（http://fund.zsci.com.cnfundIndex/index.html），在“學科分類”處選擇“醫學科學部”，依次查詢“中醫學”“中藥學”“中西醫結合”，以“RA”“類風濕性關節炎”為“項目關鍵詞”，獲取相關信息，檢索出1998年至2019年NSFC立項信息，并錄入Excel 2019軟件，建立包含項目名稱、項目負責人、依托單位、資助金額、項目類別、批準年度、中文主題詞、學科分類和研究期限的數據庫，進一步統計、分析和研究。

1.2 數據處理 采用Excel 2019軟件進行資料處理，橫向縱向比較后，以表格的形式展現1998至2019年資助項目年度資助金額、學科分類、單位分布、立項項目、研究內容等，最后生成統計圖。

1.3 可視化分析 關鍵詞是文章主題的高度概括，可有效地反映本學科的研究熱點[8]。CiteSpace是陳超美博士開發的應用于文獻識別并顯示科學發展新趨勢和新動態的可視化分析軟件[9,10]，本文利用CiteS-pace 5.5.R2軟件對立項關鍵詞進行共現分析，旨在揭示國內中醫藥RA領域研究的總體特征和研究熱點，進而預測該領域的研究趨勢。

2 結果

2.1 一般情況

2.1.1 年度資助情況 檢索得出1998至2019年共有207項RA領域的NSFC課題，去重后獲得205項，本文研究的項目類型以面上、青年、地區為主，其余如海外及港澳學者合作研究基金立項1項（金額18萬）、重大研究計劃立項2項（金額總計43萬）、國際（地區）合作與交流項目1項（金額248萬），因其立項數過少，且部分金額特別巨大，不具備普遍研究意義，酌情刪除，將其余201項納入研究，資助金額累計達到7 861.7萬元。 見表1和圖1、2。

由表1可見，NSFC對中醫藥RA領域的資助可以分為3個階段：（1）1998至2007年為間斷資助期：在此期間申請及資助金額較少，年立項數不超過2個，其中1999年、2000年和2006年未立項。（2）2009至2013年為波動上升期：2009年為重要時間節點，立項數首次突破10個，金額突破150萬，這與NSFC同年成立獨立的醫學科學部具有很大的相關性[11]。（3）2013至2016年為階梯式上升期：2014至2015年、2016至2017年為平臺期，2017至2019年資助金額呈V字型反轉，于2019年達到1 215萬的歷史最高紀錄。說明中醫藥類RA的NSFC資助項目整體呈上升趨勢，其中面上項目是所有NSFC項目中資助量最大，覆蓋范圍最廣的項目之一，結合圖1和圖2也可看出，年度總資助金額的變化趨勢與面上項目具有更大的相關性。

圖1 1998至2019年中醫藥RA領域不同類型NSFC立項數量及金額分布

圖2 1998至2019年中醫藥RA領域NSFC立項總數及總金額年度分布

表1 1998至2019年NSFC中醫藥領域RA立項項目類型及金額分布表 （項/萬元）

2.1.2 學科分布情況 將1998至2019年立項的201項RA課題按照一級學科分為3類：中醫學（H27）、中藥學（H28）和中西醫結合（H29）學科，資助總額中醫學占45.47%，中藥學31.76%，中西醫結合22.76%。每個一級學科又有各自所屬的不同分支學科，共24大類32小類，其中以中醫內科（H2708、H2709、H2710）、中醫骨傷（H2710、H2711）、中西醫結合臨床基礎（H2902、H2903、H2904、H2906、H2907）為大類，包含不同小分支。中醫內科學在24大類分支學科中最多，占中醫學的45.65%，占總體資助金額的20.76%。見表2。

表2 1998至2019年NSFC資助RA中醫藥研究的學科分類 （項/萬元）

2.1.3 依托單位分布情況 1998至2019年間立項的201項相關基金共分布在64家相關單位，去重并統一校名后，如“山西中醫學院”“山西中醫藥大學”統一為“山西中醫藥大學”，“云南中醫學院”“云南中醫藥大學”統一為“云南中醫藥大學”等，共有60家單位納入研究。依托單位按性質分為中醫院校、西醫院校、綜合性高校、醫院和研究機構5類。見表3。

表3 1998至2019 NSFC資助RA中醫藥研究相關單位

依托單位立項的數量及金額差異較大，立項數量及金額由多到少依次為中醫院校、西醫院校、綜合性高校、醫院、研究機構，以中醫院校為主。中醫院校的立項數目占總立項數的48.26%，立項金額占總金額的46.74%。見圖3。

圖3 1998至2019年中醫藥RA領域NSFC各單位立項數量及金額分布

納入的60家單位中立項金額的前10名，除了南方醫科大學和中國藥科大學為西醫院校，廣安門醫院為中醫研究機構附屬醫院外，其余均為中醫院校。立項數量前五名的單位分別為：南方醫科大學（15項）、成都中醫藥大學 （14項）、中國中醫科學院廣安門醫院（11項）、貴州中醫藥大學（9項）、上海中醫藥大學（8項）。 見表4。

表4 1998至2019年NSFC中醫藥領域RA各類型項目立項項目依托單位分布

從地區分布看，60家承辦單位中，南方單位立項數量共125項，共計4 825.7萬；北方單位立項76項，共計3 036.0萬元，立項數量上南方是北方的1.64倍，立項金額是北方的1.59倍，均高出北方半數左右，這說明RA的中醫藥研究方面，南方總體優于北方，研究具有一定的南北差異，這或與RA發病的地區差異以及對科研的重視及投入程度相關。從金額分布看，中醫院校為主導，但資助金額前10名中共有2所西醫院校，其中南方醫科大學拔得頭籌，中國藥科大學排名第7，二者占比25.84%，說明隨著中醫藥事業的發展，一些西醫院校也逐步重視中醫藥相關研究。除了大趨勢以外，與南方醫科大學的自身實力也關系密切，截至2021年8月，該校擁有13所附屬醫院，科研人才儲量豐富。

2.1.4 研究熱點分析 關鍵詞是項目內容的核心概括，也在一定程度上反映出項目的主要內容[12]。應用CiteSpace 5.5.R2軟件，設定網絡節點為關鍵詞，將篩選標準設為Tthreshold （2，2，20）（2，2，20）（2，2，20），得出了40個關鍵詞，54條連線，網絡密度為0.0692，繪制出關鍵詞熱點共現圖譜。見圖4。通過對中醫藥RA領域關鍵詞中介中心性（中心性≥0.1）的計算，中心性Top5分別是 “類風濕性關節炎”（1.04）“治療”（0.43）、“艾灸”（0.38）、“藥效”（0.37）、“免疫”（0.22）。各連線顏色逐漸從冷色過度到紅色，說明共現時間由遠及近，研究熱度持續到近期。圖中除了“類風濕性關節炎”以外有少數突出節點，且有多個高中心性節點存在，說明節點之間聯系較緊密，聚焦統一而方向分散，高中心性節點有較強的媒介性，研究方向緊密相關能夠產生聯動，說明該領域的研究方向多樣，也多有同質性。

圖4 1998至2019年中醫藥類RA領域NSFC立項項目關鍵詞共現圖

圖5為關鍵詞聚類時間線圖譜，共形成10個明顯聚類。模塊化Q值為0.7405（＞0.3）表明聚類是有效的，平均輪廓值為0.6406（＞0.5）表明聚類成員一致性優秀，聚攏能力較好，研究方向較為集中。平均輪廓值＞0.5，說明聚類結果是合理的。圖5中共有10個明顯聚類，按照聚類大小由大到小排列，聚類最大的3個聚類是“#0 抗炎”，其次是“#1干預”、“#2 滑膜”。10個聚類中， 在2007年前唯有#0、#1、#2、#3、#4、#5有少量關鍵詞出現，且出現的少量關鍵詞中只有兩個關鍵詞相較于其他關鍵詞而言有較明顯的直徑，這2個關鍵詞分別是#0中的“治療”、#3中的“類風濕性關節炎”，這兩個詞貫穿整個研究的時間，是領域內長久的熱點和聚焦點，而在2007年之后，研究領域內的發展進入了上升期，在2007至2010年之間，各聚類陸續出現關鍵詞，但是并無明顯直徑的關鍵詞出現，其中，前五個聚類在2007至2019年之間連續出現關鍵詞；在2010年后各聚類集體連續出現多個關鍵詞，進入了研究的爆發期，各聚類皆是繁榮發展，但是依舊沒有出現大直徑關鍵詞，說明領域內學者做出了多方向的探索。

圖5 1998至2019年中醫藥類RA領域NSFC立項項目關鍵詞的時間分布

就研究深度而言，縱觀申報主題的變化，初始階段多為“某某方藥/治法的作用機制研究”，如2009年的“寬葉蕁麻抗類風濕關節炎物質基礎及作用機理的研究”和“排毒通絡法治療類風濕關節炎機理研究”，由于NSFC申請的競爭激烈，申報量猛增，資助率也連年下降，研究內容也不斷深化。近5年來多為“基于某某通路探討某某方藥的作用機制”，如“基于p62-Nrf2信號軸介導的代謝調控探討丹參對雷公藤治療RA的減毒增效機制”“基于NF-κB信號通路的壯藥鐵包金改善類風濕關節炎的有效成分和分子機制研究”“基于VEGF/NLRP3通路探討新痹通靈抑制RA異常血管新生的機制”等。“腸道菌群”是近年來的熱點方向，但并非RA的研究重點，過去的23年間僅有3次立項；“艾灸”為中醫針灸學科的研究熱點，立項12項。

3 討論

由于僅在“醫學科學部”的3個重點項目類型（面上項目、地區項目、青年項目）中，采用關鍵詞檢索方式獲取數據，“醫學科學部”的其他項目類型以及“生命科學部”不在研究之列。且部分項目因其立項數過少（少于3項），或立項金額超出平均水平，如海外及港澳學者合作研究基金僅1項就獲得248萬資助，不具備普遍研究意義，已酌情刪除，導致本研究存在一定的偏倚，具有一定的局限性；但本研究納入的三個項目包括了絕大多數的相關研究（占總立項數的98.05%），因此本研究結果仍然具有一定的代表性。在研究過程中，也發現存在以下問題。

3.1 增強中醫特色，避免以西律中 研究過程中發現，申請者過度關注新靶點和熱點通路，在課題申請過程中醫藥僅作為一種干預方法機械使用，大多申報主題為 “基于某某通路研究某某方藥對RA的作用機制”，而類似于“基于表觀遺傳學的類風濕關節炎寒熱證本質及溫陽通絡方寒證干預機制研究”的傳統中醫方證研究較少，未能充分體現中醫的整體思維和辨證論治。近兩年細胞的凋亡與自噬、外泌體、microRNA、補體等成為研究熱點，具有實際意義，但為提高命中率而盲目研究，則不利于中醫藥事業的整體創新與發展。中醫科研一定要守住中醫思維的根本，不可“以西律中”[13]。

3.2 保持科研的持續性和深入性 提倡項目申請者在本專業領域的基礎上，持續跟進自己所開展的研究，保證科研方向的延續性。如中國中醫科學院廣安門醫院姜泉教授[14]認為活動期RA多為濕熱痹阻，痹病必挾瘀，所以濕熱瘀阻是RA的病機，故而從2008年至2019年申請的4項課題從不同角度深入挖掘清熱活血方藥對RA活動期的骨保護作用機制[15]。前期兩項NSFC研究表明，清熱活血方藥通過調節骨保護素/核因子-κB受體活化因子配體/核因子-κB受體活化因子（osteoprotegerin/receptor activator for nuclear factor-κB ligand/receptor activator for nuclear factorκB，OPG/RANKL/RANK）通路和Dickkopf/Wnt（DKK/Wnt）信號通路，分別作用于破骨細胞和成骨細胞，進而糾正成骨、破骨細胞失衡[16-17]。2017年第3項研究立足于外泌體microRNA，從基因、mRNA、蛋白水平多層次探討清熱活血方藥在RA骨吸收和骨形成的平衡中所起的作用，進一步詮釋其“護骨”理論的科學內涵[18]。2019年第4項研究繼續基于成破骨細胞平衡，探討清熱活血方藥調控微小核糖核酸-214-轉錄激活因子4（microRNA-214-recombinant activating transcription factor 4，miRNA-214-ATF4）通路抑制RA骨破壞的機制。由此可見，在申請NSFC項目時應在原有研究基礎上層層推進，不斷拓展研究的深度，加深研究意義。

3.3 在傳承創新基礎上進行新技術的先發運用 NSFC項目雖然強調采用新技術、新方法，但同時高度重視中醫傳統理論的傳承與創新，在中醫藥理論的指導下開展創新性研究。近年來，隨著分子生物學及細胞生物學的迅速發展，各種檢測技術不斷創新，代謝組學、基因組學、蛋白質組學等“組學”技術以及“網絡藥理學”技術的發展，一定程度上推動了RA相關學科的發展，同時也為闡明RA的機制開辟了新的研究途徑。在歷年的NSFC項目申請中，越來越多的申請者開始借鑒和采用多學科的技術方法，解決中醫RA研究中的關鍵科學問題。如2019年中標項目“基于分子模擬理論清道夫受體A參與類風濕關節炎發病及烏梢蛇干預機制研究”采用了分子模擬理論技術進行受體與中藥材干預機制研究；2017年中標項目 “從腸道微生態失衡探討寒濕外邪加重類風濕關節炎的病理機制”就基于當年的熱點討論腸道微生態與RA的關系，抓住熱點的同時又緊扣RA研究動態。由此可見，新技術、新方法已成為中醫RA領域研究的重要工具。

3.4 關注政策導向，隨時調整方向 “交叉融合”成為近兩年來NSFC項目申請的熱詞。隨著科技的迅速發展和全球化的日漸深入，各方面的交融增強，科研領域也有了更高的要求，需要打破條塊分割，促進交叉融合[19]。2018年起，國家自然科學基金委確定了“鼓勵探索，突出原創；聚焦前沿，獨辟蹊徑；需求牽引，突破瓶頸；共性導向，交叉融通”的新時代資助導向。2020年11月成立“交叉科學部”，負責統籌NSFC交叉科學領域的整體資助工作。2021年3月24日，國家自然基金委將9個醫學部整合為“基礎學科、生命與醫學、技術科學、交叉融合”4個板塊，實現資源的優化配置，這要求科研工作者在確定立項主題時應該更加注重以上方面的結合，抓住機遇，迎接挑戰。

NSFC是我國基礎科研領域最有影響力的基金，成為反映研究者承擔高水平研究條件和能力的標尺[20]。對于廣大科研工作者，如何獲得項目經費支持是擺在面前的一個現實問題。通過總結1998至2019年NSFC中醫藥類RA資助項目的優勢與不足，筆者建議廣大科研工作者應關注科研的政策導向，以指導立項；既要借助現代科技，也要注重中醫特色，避免“以西律中”，盲目研究；應保持科研的持續性與深入性；在傳承創新基礎上應進行新技術的先發運用。NSFC中醫藥類RA項目的立項數量與金額較前已有增加，但仍有很大的進步空間，科研工作者在申請前要做好充分的準備，迎接機遇與挑戰。