肺炎支原體感染對(duì)川崎病患兒心血管損傷特點(diǎn)分析

楊 超，楊軼男，馬執(zhí)彬，杜紅梅， 鈄 豐， 李建建，趙怡妮，李曉敏，卓婷婷，胡曉斌

(1. 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院小兒心血管科，甘肅 蘭州 730030；3. 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030)

川崎病(Kawasaki disease, KD)作為一種以全身性血管炎為主要病變的兒科常見疾病，發(fā)病率逐年升高，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)部分地區(qū)兒童獲得性心臟病的主要病因[1]，其心血管并發(fā)癥嚴(yán)重威脅著KD患兒遠(yuǎn)期的生命健康，是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因[2]。目前KD的病因尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為病原體感染與KD發(fā)生密切相關(guān)[3]，其中肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae, MP)即為潛在的致病菌之一[4]。MP作為小兒呼吸道感染常見的病原體，除主要損傷呼吸系統(tǒng)外，還可累及諸多系統(tǒng)引發(fā)肺外并發(fā)癥[5]。近年來研究[6]發(fā)現(xiàn)，KD患兒常伴有MP感染，從而加重疾病對(duì)患兒健康的影響；但目前國(guó)內(nèi)外鮮有比較全面的關(guān)于MP感染后KD患兒心血管損傷的文獻(xiàn)報(bào)道，故本研究對(duì)某三級(jí)綜合醫(yī)院小兒心血管科收治的270例KD患兒進(jìn)行回顧性分析，了解MP感染對(duì)KD患兒心血管損傷特點(diǎn)，以期指導(dǎo)臨床對(duì)患兒采取個(gè)體化治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月—2021年3月收治于某三級(jí)綜合醫(yī)院小兒心血管科的KD患兒為研究對(duì)象，并根據(jù)MP感染情況分為KD合并MP感染組(KD-MP組)和KD未合并MP感染組(KD組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)初次確診KD的患兒；(3)年齡≤14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床病歷資料不全者；(2)入院前已靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)者；(3)合并其他病原體感染者(如柯薩奇病毒、EB病毒、輪狀病毒、副流感病毒、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等)；(4)先天性心臟病患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) KD的診斷參照2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)更新的標(biāo)準(zhǔn)[7]。由于本研究所納入的病例包含部分未使用冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值判斷冠狀動(dòng)脈損傷(coronary artery lesion，CAL)及冠狀動(dòng)脈瘤(coronary artery aneurysm, CAA)分級(jí)的病例，故仍將冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的絕對(duì)值作為診斷依據(jù)，主要參考2015年出版的《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第八版[8]：0～3歲≥2.5 mm、3～9歲≥3.0 mm、9～14歲≥3.5 mm定義為CAL；其中<4 mm為輕度擴(kuò)張，4～7 mm為中型CAA ，≥8 mm為巨大CAA。MP感染診斷依據(jù)《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)》[9]，經(jīng)九項(xiàng)呼吸道感染病原體檢測(cè)肺炎支原體IgM呈陽性，且血清抗體滴度≥1∶160，并結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷。

1.3 研究方法 通過患者的病案號(hào)查閱電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集KD患兒的臨床資料。主要包括，(1)一般資料：性別、年齡、是否合并MP感染；(2)血小板參數(shù)：血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)；(3)凝血相關(guān)指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時(shí)間(TT)、抗凝酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)；(4)心肌酶譜：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)；(5)超聲心動(dòng)圖：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑、血栓形成、心臟增大、心包積液、二尖瓣反流、三尖瓣反流、主動(dòng)脈瓣反流、心功能降低。若患兒首次使用IVIG治療前有多次檢查結(jié)果，則取最差值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2018年1月—2021年3月共收治確診KD患兒376例，依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共排除106例，其中52例臨床資料不全，43例合并其他病原體感染，7例入院前已行IVIG治療，4例患有先天性心臟病。最終納入270例KD 患兒，其中KD-MP組70例，男性43例(61.43%)，女性27例(38.57%)，年齡為[2.28(1.68，3.76)]歲；KD組200例，男性140例(70.00%)，女性60例(30.00%)，年齡為[2.14(1.36，3.40)]歲，兩組患兒在性別、年齡分布上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 KD-MP組與KD組患兒血小板參數(shù)比較 KD-MP組MPV中位水平[10.00(9.08，11.00) fL]較KD組[9.60(8.83，10.68) fL]更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患兒PLT、PDW、PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 KD-MP組與KD組患兒血小板參數(shù)水平比較 [M(P25,P75)]

2.3 KD-MP組與KD組患兒凝血相關(guān)指標(biāo)比較 在凝血相關(guān)指標(biāo)中，KD-MP組與KD組患兒除FIB、D-D外，結(jié)果多在正常參考范圍內(nèi)，兩組患兒所有凝血指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 KD-MP組與KD組患兒凝血相關(guān)指標(biāo)比較 [M(P25,P75)]

2.4 KD-MP組與KD組患兒心肌酶譜比較 KD-MP組與KD組患兒的心肌酶水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 KD-MP組與KD組患兒心肌酶水平比較 [M(P25,P75)]

2.5 KD-MP組與KD組患兒不良結(jié)局指標(biāo)分析 KD-MP組CAL、冠狀動(dòng)脈輕度擴(kuò)張、心包積液的占比分別為55.71%、47.14%、15.71%，高于KD組的38.50%、30.50%、5.50%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組患兒心臟增大、中型CAA、巨大CAA、二尖瓣反流、三尖瓣反流、主動(dòng)脈瓣反流及心功能降低等不良結(jié)局占比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 KD-MP組與KD組患兒不良結(jié)局指標(biāo)比較[例(%)]

3 討論

自1967年首次報(bào)告KD以來，醫(yī)學(xué)界對(duì)其病因進(jìn)行了廣泛的研究，其主要集中在病原體感染、遺傳傾向、免疫失調(diào)和環(huán)境因素四方面[10]，特別是KD的流行病學(xué)特征高度提示感染源起重要作用，目前研究報(bào)道可能與KD發(fā)病有關(guān)的病原體達(dá)數(shù)十種[11]，MP為其中之一[12]。本研究中KD-MP感染患兒共70例，占納入研究對(duì)象的25.93%，與既往研究[13]報(bào)道相近，但遠(yuǎn)低于林翊君等[14]研究中報(bào)道的38.91%，主要原因可能是MP感染流行具有周期性，但每個(gè)地區(qū)的流行高峰不一致，同時(shí)也說明在KD患兒中，呈現(xiàn)出MP高感染率的現(xiàn)象。

KD易侵犯中小血管，尤以并發(fā)CAL最為常見。本研究顯示，KD-MP組患兒中CAL占比為55.71%，高于KD組的38.50%，提示KD-MP患兒更易發(fā)生CAL，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[15-16]結(jié)果相符。50多年來，KD并發(fā)CAL的機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，有學(xué)者認(rèn)為是KD患兒免疫系統(tǒng)異常活化，免疫細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的重建[17]。當(dāng)合并MP感染時(shí)，MP所致的間接組織損傷會(huì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)[18]，炎性因子過度表達(dá)，加重免疫損傷，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，甚至CAA的發(fā)生。

在KD病程發(fā)展過程中，特別是對(duì)于存在冠狀動(dòng)脈異常的患兒，需要積極的進(jìn)行抗血小板及抗凝治療，以預(yù)防血栓的形成[19]，因此，急性期的血小板及凝血功能監(jiān)測(cè)對(duì)于KD患兒顯得尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)KD-MP組患兒MPV高于KD組，MPV作為反映血小板年齡和體積大小的指標(biāo)，提示KD-MP組患兒血小板代謝更加活躍。但在此次研究中，對(duì)于血栓形成意義較大的指標(biāo)，如PLT、D-D，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與仲輝等[20]的研究結(jié)果一致。同時(shí)僅在KD組發(fā)現(xiàn)1例血栓患兒，說明尚未發(fā)現(xiàn)合并MP感染會(huì)增加KD患兒血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于MP感染對(duì)KD患兒心血管損傷的研究大多僅關(guān)注冠狀動(dòng)脈病變，但需明確的是，KD還可并發(fā)累及心包、心肌和心內(nèi)膜的非冠狀動(dòng)脈心臟異常(noncoronary cardiac abnormality，NCA)，指南中也特別提出對(duì)心室形態(tài)和功能、心包積液、膜瓣反流的評(píng)估在KD診治及長(zhǎng)期管理過程中同樣不可忽視[7]。一項(xiàng)基于中國(guó)KD患兒的研究顯示，有高達(dá)74.65%的患者出現(xiàn)NCA，提示NCA在急性KD中普遍存在[21]，應(yīng)引起兒科醫(yī)生的高度重視。有關(guān)KD-MP患者的NCA研究報(bào)道較少，本研究發(fā)現(xiàn)KD-MP組存在心包積液的占比為15.71%，高于KD組的5.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。一項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列研究指出，約有3%的KD患兒出現(xiàn)心包積液[22]，同時(shí)MP感染在對(duì)小兒心血管損傷過程中，同樣可引起心包積液的發(fā)生[23]，這就導(dǎo)致合并MP感染的KD患兒更易并發(fā)心包積液。

此外，心肌酶譜作為反映心肌功能的一組指標(biāo)，可用于評(píng)估KD患兒心肌受損的嚴(yán)重程度。本研究顯示，KD-MP組與KD組患兒心肌酶水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Wang等[24]研究結(jié)果一致。同時(shí)此次研究中尚未發(fā)現(xiàn)兩組患兒在心臟增大、二尖瓣反流、三尖瓣反流、主動(dòng)脈瓣反流及心功能降低的占比上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能需要更大的樣本量來驗(yàn)證MP感染與其之間的關(guān)系。

綜上所述，合并MP感染的KD患兒更易并發(fā)CAL和心包積液，面臨更大的心血管損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，在KD診治過程中，需及時(shí)篩查KD患兒是否存在MP感染，同時(shí)積極采取抗感染治療，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。由于本研究為回顧性研究，因果關(guān)系論證力度相對(duì)不足，加之樣本量有限，所得結(jié)論還需在前瞻性大樣本研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。