頭痛患兒肺炎支原體感染的相關(guān)影響因素

王利瑩，呂祖芳，胡淑瑩，潘雨雨，李明磊，曹紅梅

1 濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053；2 濰坊市人民醫(yī)院小兒內(nèi)科；3 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科

肺炎支原體（MP）是引起兒童呼吸系統(tǒng)疾病的重要病原體之一，患兒全年均可發(fā)病，秋冬季節(jié)多發(fā)，偶而可引起大流行；MP 感染除引起呼吸系統(tǒng)疾病外，還可引起神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多系統(tǒng)疾病［1］。近年來(lái)，對(duì)于MP感染致神經(jīng)系統(tǒng)損害報(bào)道呈增加趨勢(shì)，尤以頭痛、抽搐、意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)時(shí)，MP 感染易被遺漏［2］。因此，研究頭痛患兒MP 感染的相關(guān)影響因素，及時(shí)確定MP感染的診斷并及時(shí)治療可避免MP 感染患兒嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年1 月—2021 年6 月濰坊市人民醫(yī)院小兒內(nèi)科住院以頭痛為主訴的患兒151 例，男76 例、女75 例，年齡（7.23 ± 2.26）歲；出現(xiàn)頭痛癥狀至入院病程1～60（7.04±16.19）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：①本次入院以頭痛為主訴；②年齡4～12歲，意識(shí)清晰，能描述頭痛部位；③臨床資料記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)占位、出血、血管畸形等腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常者；②具有明確頭痛家族史者；③機(jī)體存在常見(jiàn)病毒、細(xì)菌感染明確者；④腦功能發(fā)育異常及意識(shí)不清者。151 例患兒中，頭痛發(fā)生部位分別為額部76例，頂部13例，顳部49例，枕部13例；伴有發(fā)熱89例，呼吸道癥狀63例，神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征25例（主要表現(xiàn)為病理征陽(yáng)性）?；純杭覍倬橥獠⒑炇鹜鈺?shū)。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 血常規(guī)、血生化指標(biāo)檢測(cè) 患兒入院后48 h內(nèi)取空腹靜脈血1 mL，放置于EDTA. K2 真空采血管中，應(yīng)用自動(dòng)化血液分析檢測(cè)白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）計(jì)數(shù)及C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。取空腹靜脈血2 mL 于血凝管中，離心留取上層血漿，依據(jù)凝固法原理，并應(yīng)用干式熒光免疫分析儀檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）。取空腹靜脈血4 mL于離膠促凝劑管中，靜置后離心、分離出血清，應(yīng)用生化分析儀檢測(cè)肝腎功能及心肌酶譜。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞40 IU/L為肝功異常，肌酐（Cr）＞110μmol/L 為腎功異常，肌酸激酶同工酶（CK-MB）＞20 U/L 為心肌酶譜異常。應(yīng)用熒光免疫分析儀檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S-100β）水平。

1.2.2 腦部相關(guān)檢查 所有患兒行腦電圖、顱腦磁共振檢查、經(jīng)顱多普勒檢查，部分患兒行腦脊液化驗(yàn)。腦電圖檢查按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10-20 系統(tǒng)法安裝頭皮電極，采用單雙極導(dǎo)聯(lián)描記；檢查過(guò)程中伴隨睜閉眼、過(guò)度換氣、閃光刺激及睡眠四項(xiàng)誘發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果中出現(xiàn)背景節(jié)律為彌漫性或局灶性高幅慢波、波幅降低、癇樣放電（尖波、棘波、尖慢波、棘慢波等）等。顱腦磁共振采用德國(guó)西門(mén)子Magnetom Avanto 1.5T高強(qiáng)磁共振掃描儀，對(duì)大腦半球、內(nèi)囊、基底神經(jīng)節(jié)、間腦、腦干、小腦進(jìn)行檢查，結(jié)果出現(xiàn)異常信號(hào)為顱腦磁共振檢查異常。采用德國(guó)EME公司的Companion Ⅲ型經(jīng)顱多普勒儀對(duì)腦底動(dòng)脈主干血流進(jìn)行檢測(cè)，當(dāng)頻譜形態(tài)、血流方向、血流速度、搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)及聲頻信號(hào)出現(xiàn)異常時(shí)為經(jīng)顱多普勒異常。腦脊液化驗(yàn)主要為常規(guī)檢查（顏色、透明度、細(xì)胞數(shù)）、生化檢查（蛋白質(zhì)、糖及氯化物）及病原學(xué)檢查（單純皰疹病毒抗體IgM，DNA、巨細(xì)胞病毒抗體IgM，DNA、EB 病毒抗體IgM，DNA、EV-71 抗體IgM，MP 抗體IgM、IgG，結(jié)核分枝桿菌DNA 檢測(cè)、一般細(xì)菌及真菌培養(yǎng)），當(dāng)腦脊液常規(guī)、生化及病原學(xué)檢測(cè)一項(xiàng)出現(xiàn)異常時(shí)為腦脊液檢查異常。

1.2.3 MP-IgM 抗體檢測(cè) 患兒入院后48 h內(nèi)取空腹靜脈血2 mL，將其放于分離膠促凝劑管中，靜置6 h 內(nèi)。3 000 r/min 離心20 min，離心半徑150 mm，分離取出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法行MP-IgM抗體定量檢測(cè)，MP-IgM抗體定量≥1.1 COI為MP感染陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以-x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析MP感染兒童并發(fā)頭痛的相關(guān)影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頭痛患兒各類(lèi)檢查總體情況 151 例患兒，EEG 異常89 例，主要表現(xiàn)為慢波、棘波、棘慢波等。經(jīng)顱多普勒異常17 例，表現(xiàn)為血管緊張度升高、血流速增高，主要累及大腦中動(dòng)脈、前動(dòng)脈以及椎基底動(dòng)脈。MR 異常7例，主要表現(xiàn)為腦組織點(diǎn)狀及片狀異常信號(hào)，累及頂葉皮質(zhì)區(qū)1 例、枕葉1 例、額葉2例、顳葉1 例、雙側(cè)半卵圓中心區(qū)及側(cè)腦室旁異常1例、異常靜脈竇血栓1例。心肌酶譜異常25例，肝功異常1 例。43 例經(jīng)家長(zhǎng)同意行腦脊液化驗(yàn)，異常12例，其中細(xì)胞數(shù)異常為8例，腦脊液蛋白定量輕度增高2 例，腦脊液壓力增高2 例。MP-IgM 抗體檢測(cè)陽(yáng)性96 例（MP 感染率為63.57%）、MP-IgM 抗體檢測(cè)陰性55例，并由此分為MP感染組、MP非感染組。

2.2 MP 感染組與MP 非感染組的臨床特點(diǎn)比較 兩組不同頭痛部位構(gòu)成、發(fā)熱發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。MP非感染組年齡（6.25±1.83）歲，MP感染組年齡（7.78 ± 2.30）歲。兩組年齡、性別構(gòu)成、嘔吐發(fā)生率、呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），MP 感染組患兒年齡大、女性多，嘔吐發(fā)生率、呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生率高。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀體征比較［例（%）］

2.3 MP 感染組與MP 非感染組血常規(guī)及生化指標(biāo)變化 兩組血液NSE、S-100β、PT、WBC、CRP 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組血液APTT、PLT 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），MP 感染組患兒APTT縮短、PLT計(jì)數(shù)減少。見(jiàn)表2。

表2 兩組血常規(guī)及生化指標(biāo)比較（-x±s）

2.4 MP 感染組與MP 非感染組腦電圖、顱腦磁共振異常情況 MP 感染組與MP 非感染組腦電圖異常發(fā)生率分別為67.7%（65/96）、43.6%（24/55），MP 感染組腦電圖異常發(fā)生率高于MP 非感染組（P＜0.05）；顱腦磁共振異常發(fā)生率分別為4.2%（4/96）、5.5%（3/55），兩組顱腦磁共振異常發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 頭痛患兒MP 感染的相關(guān)影響因素 以頭痛患兒是否存在MP感染（賦值：是=1，否=2）為因變量，以性別（賦值：男=1，女=2）、嘔吐（賦值：有=1，無(wú)=2）、呼吸系統(tǒng)癥狀（賦值：有=1，無(wú)=2）、EEG 是否異常（賦值：是=1，否=2）、年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、APTT（賦值：實(shí)測(cè)值）、PLT（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、PLT 計(jì)數(shù)減少、APTT 縮短、腦電圖異常為頭痛患兒MP 感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 頭痛患兒MP感染相關(guān)因素的Logistic回歸分析

2.6 頭痛患兒MP 感染的治療及預(yù)后 MP 感染組給予靜脈滴注阿奇霉素或紅霉素治療，伴有顱內(nèi)壓增高癥狀和體征者同時(shí)給予甘露醇、激素降顱壓等?；純鹤≡海?.18±4.0）d，頭痛癥狀完全消失出院。出院后對(duì)患兒隨訪半年，8 例患兒有反復(fù)頭疼，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

MP 是介于細(xì)菌和病毒之間能獨(dú)立生存的最小病原微生物，缺乏細(xì)胞壁，其頂端結(jié)構(gòu)中黏附因子（P1表面蛋白和P30）是導(dǎo)致感染細(xì)胞受損甚至死亡的主要物質(zhì)。MP另一種結(jié)構(gòu)為脂蛋白，可促使炎癥細(xì)胞釋放促炎癥因子，致使組織損傷。此外，MP 還可產(chǎn)生一種外毒素，稱(chēng)之為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素，可異常激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體造成損傷［3-4］。MP 是呼吸系統(tǒng)感染的常見(jiàn)病原體之一，主要通過(guò)飛沫傳播，在兒童中的感染率逐年升高，可達(dá)45%［5］。學(xué)齡期兒童MP 感染率較高，其中發(fā)病率最高為7～9 歲患兒，可能與此年齡段兒童在封閉或者半封閉環(huán)境中停留時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)［6-8］。本研究選擇年齡4～12 歲能描述頭痛部位及時(shí)間的患兒為研究對(duì)象，MP 感染組年齡大于MP 非感染組，與上述提及MP 易感年齡一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，MP 感染組女性患兒多于男性，但其相關(guān)機(jī)制尚未明確。MP感染還可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能損害。患兒伴隨有呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽、咽痛時(shí)，臨床易考慮到MP 感染；當(dāng)以頭痛、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)異常為首發(fā)癥狀時(shí)，易與病毒性腦炎相混淆。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)病毒感染不能解釋的情況，尤其是合并多系統(tǒng)損害時(shí)，應(yīng)考慮到該病。本研究中，頭痛患兒伴有MP 感染者達(dá)63.58%，提示頭痛可能與MP 感染相關(guān)。MP 感染患兒多有呼吸系統(tǒng)癥狀，本研究MP 感染組伴有呼吸系統(tǒng)癥狀者達(dá)47.9%，高于MP 非感染組；但是，MP 感染組中未伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀者占52.1%，提示頭痛患兒未伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)，也可能伴隨MP 感染，應(yīng)引起重視。有學(xué)者認(rèn)為，MP 與人體肺、腦、心等組織存在相同抗原，感染后產(chǎn)生相應(yīng)抗體，對(duì)人體多種器官造成損傷［9］。本研究MP 感染組嘔吐發(fā)生率高于MP 非感染組，MP感染患兒中心肌酶譜異常者25例，肝功異常者1例，證實(shí)MP感染存在多系統(tǒng)損害。

頭痛是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損害常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，MP感染可通過(guò)直接損害、免疫機(jī)制介導(dǎo)的損害、腦血管損害及神經(jīng)毒素直接侵犯對(duì)CNS 造成損傷。NSE 為神經(jīng)細(xì)胞中的糖酵解酶，特異性存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中；當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，其血清及腦脊液水平均可升高［10］。S-100β 為鈣結(jié)合蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形細(xì)胞和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中［11］，在中樞神經(jīng)受損時(shí)血液水平也可有不同程度升高。在本研究中頭痛患兒血液S-100β、NSE水平MP 感染組、MP 非感染組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示頭痛可能是CNS 損害的早期臨床表現(xiàn)，此時(shí)血液S-100β、NSE尚未發(fā)生明顯變化。MP感染并發(fā)CNS損害以腦炎及腦膜炎最為常見(jiàn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷為其主要發(fā)病機(jī)制，約半數(shù)患者顱腦磁共振異常，接近80%的患兒腦電圖異常，并且腦脊液中細(xì)胞增多（多為單核細(xì)胞）、蛋白質(zhì)含量升高，與病毒性腦炎較難鑒別［12］。本研究中腦電圖異常者M(jìn)P 感染組高于MP 非感染組，其主要異常表現(xiàn)為慢波、棘波、棘慢波等，提示MP感染可引起腦細(xì)胞功能異常損害。顱腦磁共振檢查有7例異常，表現(xiàn)額、顳等不同部位腦實(shí)質(zhì)點(diǎn)狀、點(diǎn)片狀異常信號(hào)，顯示MP感染可導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)損害，異常發(fā)生率低于上述文獻(xiàn)報(bào)道，可能與病程較短有關(guān)。MP感染組行腦脊液檢查患兒43例，細(xì)胞數(shù)異常8例。因此，頭痛患兒伴有嘔吐、精神萎靡等癥狀，腦電圖異常者，應(yīng)完善MP抗體檢測(cè)，從而確定MP感染診斷，以便進(jìn)行早期干預(yù)。

APTT是反映外源性凝血途徑的常見(jiàn)指標(biāo)，本研究MP 感染組APTT 較MP 非感染組縮短，考慮炎癥導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活有關(guān)。MP 感染后可通過(guò)直接作用損傷內(nèi)皮細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)導(dǎo)致血管炎；間接作用則通過(guò)炎癥反應(yīng)激活補(bǔ)體致使全身高凝狀態(tài)，從而形成血栓，導(dǎo)致血管栓塞［13］；而腦部血管炎、血管栓塞則可能成為頭痛的誘因。MP 感染患者血液PLT 輕度減少，可能與其對(duì)骨髓巨核細(xì)胞的直接損害有關(guān)［14］；同時(shí)也可能與凝血系統(tǒng)激活消耗大量PLT 有關(guān)?？酌舻龋?5］報(bào)道1 例MP 感染并發(fā)腦梗死患兒，顱腦影像結(jié)果中顯示腦血管病變，以大腦中動(dòng)脈為主，患兒可出現(xiàn)認(rèn)知障礙或者運(yùn)動(dòng)殘疾。因此MP 感染患兒突然出現(xiàn)肢體運(yùn)動(dòng)障礙、抽搐、行為異常等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)盡早完善血常規(guī)、顱腦磁共振等輔助檢查，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生。

頭痛患兒MP 感染的治療主要針對(duì)其直接侵犯以及免疫損害。阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物為MP感染的首選藥物，腦脊液異常者給予甲潑尼龍等類(lèi)固醇藥物治療，多數(shù)患兒可取得滿(mǎn)意療效［16］。若大劑量激素治療無(wú)效時(shí)，也可以考慮血漿置換和靜注免疫球蛋白療法。若MP 感染CNS 癥狀輕并及時(shí)治療，一般預(yù)后佳；若腦實(shí)質(zhì)受到損害尤其累及腦干時(shí)可危及生命或可能留有后遺癥，預(yù)后較差。