肥胖對骨質疏松影響機制的研究進展

黃志蘭 李景宏 麥菊旦·提黑然 玉斯甫江·依明江 吐爾洪江·圖爾蓀 迪里木拉提·巴吾冬

目前，肥胖已成為一種全球性的公認的“流行病”。肥胖和骨質疏松癥是兩大常見的內分泌疾病，也是當今社會患病率相對較高的兩大公共健康問題，且肥胖與骨質疏松癥的發病率呈逐年遞增趨勢。肥胖和骨質疏松作為最常見的兩種慢性代謝性疾病,存在共同的病理生理機制,且這2種疾病之間可互相影響,如脂肪細胞可分泌瘦素和脂聯素直接或間接通過交感神經系統影響骨重建,從而脂代謝異常和糖尿病患者發生骨折的概率有所升高[1]。肥胖癥是指多種因素相互作用的導致的慢性代謝性疾病，如遺傳和環境等因素，即是人體內脂肪積聚過多和(或)分布的異常、體重的增加。與肥胖對應的還有一種特殊的肥胖即少肌性肥胖，其與骨質疏松的發生也有一定的關系。肥胖通常是指一種身體脂肪過多的狀況，它會導致或加劇一些公共健康問題，如骨質疏松跟其有一定的關系。骨質疏松癥是最常見的骨骼疾病，是一種常見的代謝性骨病，骨的有機及無機成分等比例減少導致骨的細微結構退化使骨脆性增加和骨折危險性增大病變，其特征為骨量的減少、骨密度和骨組織損傷組織減少，其發病率逐年增高。目前全世界約超過2億人為骨質疏松癥的患者，今后50多年，全世界骨質疏松患者將會繼續增多，人數將增加3～4倍[2]。

1 肥胖與骨質疏松的診斷標準

1.1 肥胖的診斷 肥胖的診斷標準主要依據體重指數(body mass index，BMI)的計算，BMI=體重(kg)/身高(m2)。BMI 正常(18.5 kg/m2≤ BMI < 24 kg/m2)。根據WHO推薦的肥胖定義BMI≥28 kg/m2。

1.2 少肌性肥胖的診斷 少肌性肥胖是在肥胖過度的情況下瘦體重減少的一情況[3]。少肌性肥胖是肌少癥與肥胖的組合，但卻不是肥胖和肌少癥簡單地結合，其病理改變較肌少癥、肥胖更為復雜。肌少癥(sarcopenia)是以肌肉質量減少、肌肉力量減弱以及肌肉功能下降為主要特征的中老年人容易發生的病征[4]。少肌性肥胖是由 Roubenoff 最早提出的概念，且指出由脂肪組織所產生的炎性因子，尤其是內臟脂肪可以加重肌肉分解代謝，形成惡性循環導致少肌性肥胖。肌少癥的診斷標準與肥胖診斷標準的結合來作為少肌性肥胖的診斷標準。肌少癥的診斷標準：根據最新指南2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)公布的亞洲肌少癥共識[5]，目前公認的肌少癥的診斷標準為：(1)雙能X線測量儀測定全身骨骼肌質量，與身高平方的比值，男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2；(2)優勢手握力，男性<28 kg、女性<18 kg；(3)日常步速<1 m/s。肌少癥的診斷需同時滿足條件(1)合并(2)或(3)情況[5,6]。

少肌性肥胖對于廣大人群來說是一個新名詞，它是指在肥胖過度的情況下瘦體重減少的一種情況。目前，國內常用BMI診斷人群超重、肥胖，但由于體重指數只參考體重、身高2個變量，未考慮到人體內組織等成分組成，因此在評估老年少肌性肥胖中存在局限性，容易導致隱匿性肥胖的漏診。世界衛生組織(WHO)將體脂率用作診斷肥胖的金標準，相較于體重指數，體脂率可會準確地評估體內脂肪含量，對于診斷肥胖有較好的靈敏度，國外研究也將四肢骨骼肌指數合并體脂率作為少肌性肥胖的常用診斷標準。隨著在對肌少癥的研究進展中，肌少癥的診斷標準中逐漸加入握力及6 m步行速度。步速及握力的診斷方法如下[7]：步速的測量采用AWGS推薦的6 m步速，即在平地上沿直線用彩色膠帶分別標記出起點、1 m點、7 m點和終點。要求被檢查者從起點走到終點，行至1 m開始計時，行至7 m計時結束。共測量2次，記錄下耗時較短的1次并計算步速，單位為m/s。而握力測試則常使用JAMAR電子握力計，被檢查者使用優勢手最大力握住儀器的握柄，維持5 s，測試3次，記錄最大值，單位為kg。歐洲、亞洲肌少癥工作組均定義了肌少癥診斷標準，歐洲老年人肌少癥工作組提出并將肌少癥分為肌少癥前期、肌少癥和重度肌少癥3期。其中，肌容量減少僅僅代表肌少癥前期；肌少癥期則表示骨骼肌容量減少、肌力下降或功能減退；然重度肌少癥是指骨骼肌容量減少、肌力和功能三者均降低。將肌少癥前期僅僅代表著肌肉量減少。有研究表明當診斷肌少癥未結合握力及步行速度時，依據歐洲定義僅會診斷肌少癥前期，因而肌少癥的陽性率趨向偏高[8]。

1.3 骨質疏松的診斷 任何年齡的人們均可發生骨質疏松，但最多見的以絕經期女性和老年男性為主。絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)定義為女性在自然絕經后5～10年發生的一種疾病，因女性卵巢功能衰退，雌激素缺乏而導致骨脆弱和骨折風險增加的一種骨骼系統疾病。影響骨質疏松癥的因素諸多，其癥主要與職業、性別、基因、吸煙、年齡、飲食、酒精、肥胖及種族有著不可分割的聯系。人體骨骼發生骨質疏松最常見的部位多居于在深部，如髖骨及腰椎骨等，而不是前臂橈骨，故而診斷骨質疏松時不優先選擇前臂橈骨33%的骨密度(BMD)值。明確骨質疏松的診斷主要使用雙能 X 線骨密度儀(GE Lunar Prodigy)檢測被檢查者的腰椎、股骨頸、大轉子、髖部的BMD及相關骨密度T 值。按照中華醫學會2011年推薦的診斷標準:腰椎、股骨頸、大轉子和髖部任何一個部位的BMD相較于正常同性別峰值低2.5個標準差時便可診斷為骨質疏松[9]。運用中國骨質疏松和骨礦鹽協會推薦的診斷標準：骨量正常：T值≥-1.0 SD；骨量減低：T值-1．0～-2．5 SD；骨質疏松：T≤-2．5 SD；嚴重骨質疏松：T 值≤-2．5 SD并且同時并發一處或多處脆性骨折。

2 肥胖對骨質疏松的影響機制

莫娟等[10]研究使用雙能X線BMD儀檢測老年男性患者的第2～4腰椎、股骨頸、大轉子及粗隆間的BMD，發現了關于老年性男性肥胖與BMD之間的相關問題，證明了年齡和BMI均為影響BMD的重要因素及肥胖對BMD有保護作用。針對前人的研究，該研究認為目前BMD是檢測骨質疏松的金標準，骨質疏松癥對人類的健康造成一定的傷害，肥胖與骨質疏松癥具有一定的關系，探討肥胖與BMD的關系為預防骨質疏松癥有一定的價值。安康等[11]研究采用測量和計算不同人體測量指標，采用MetriScan手掌BMD測量儀進行BMD測定。發現了肥胖與絕經期女性BMD相關，證明了對于絕經期女性肥胖與骨質疏松呈負相關。針對前人的研究，該研究認為不排除某些影響因素外，肥胖與BMD具有一定的相關性，且肥胖與骨質疏松也分別對人們的身體健康造成威脅，因此深入探討肥胖與BMD的關系為今后預防骨質疏松的發生有一定的價值。毛小明等[12]研究采用雙能X線BMD檢測儀測量腰1～腰4BMD(BMD)、骨礦含量(BMC)、全身肌肉含量(TLM)及脂肪含量(TFM)并對數據進行統計學分析，發現了絕經女性BMD及肌肉脂肪含量與骨質疏松相關，發現了各組年齡段肌肉含量、BMI、骨質疏松患病率與腰椎BMD之間呈高度正相關的關系，各年齡組脂肪含量與腰椎BMD之間卻無相關性，說明了肌肉組織比脂肪組織對骨礦鹽含量變化的影響更大。有相關研究發現男性的骨骼肌質量指數高于女性。且超重肥胖者男性的骨骼肌質量指數與年齡、BMI、體脂肪率及BMD相關，然超重肥胖者女性骨骼肌質量指數與年齡、BMI、體脂肪率和臀圍有關[13]。

研究表明脂肪累積的程度不需要達到BMI≥35 kg/m2才是有害的：脂肪存在于骨髓、肌肉、關節和肝臟中，當脂肪過量時會產生多種功能性后果[14]。骨髓微環境是由間充質干細胞(MSCs)和造血干細胞(HSCs)組成的受限空間，過量脂肪組織的影響可能取決于年齡、病因和炎癥狀態。衰老、絕經后狀態、營養不良、一些藥物治療和缺乏體力活動都會導致骨髓肥胖癥。骨髓脂肪組織(MAT)最早在胎兒骨骼中發育，估計到成年后占骨髓空間的70%。骨髓脂肪細胞分泌大量脂肪因子(如脂聯素和白介素-6)，其中一些會誘發炎癥和破骨細胞生成，從而破壞造血，加重骨丟失。考慮到這些發現，減緩脂肪組織在整個骨髓腔的擴張可能會保護和保存MSC和HSC生態位，允許祖細胞保留其再生(MSC)和免疫(HSC)功能，且與代謝性骨病骨質疏松癥及炎癥性疾病進行相對抗。

2.1 炎細胞因子 肥胖患者與正常人進行比較，很多促炎性細胞因子表達于肥胖患者體內的脂肪細胞中，如(TNF-α和IL-6)。而研究發現少肌性肥胖(SO)與單純肌少癥和肥胖進行比對，這些促炎性細胞因子水平明顯增高于SO患者體內[15]。

2.1.1 TNF-α：TNF-α作為一種促炎細胞因子，有相關研究發現其高表達于膳食誘導肥胖大鼠體內[16]。 TNF-α在骨的形成與重吸收中起著重要的作用，其在骨吸收中的作用很大程度上是因其激發了RANK 的活化能力的結果。此外TNF-α可直接作用于破骨細胞，其充當轉導RANKL 誘導的信號的中介，因此減少骨量。

2.1.2 IL-6：IL-6是一種多能干細胞炎性因子，一般常由脂肪細胞、脂肪組織基質等釋放出。破骨細胞及其前體上RANKL[17]的表達通常由IL-6進行誘導，其聚集了屬于破骨細胞系中的造血巨噬細胞前體，并增強骨吸收。

2.2 脂肪細胞因子 脂肪組織不僅是被動儲藏能量的“空間”，且具有一種屬性可作為內分泌“器官”，其具有分泌多種脂肪因子的本能，比如瘦素、抵抗素和脂聯素等[10]。脂肪因子一般是由脂肪組織分泌的蛋白質,對骨代謝的調節起到相當大的作用。脂肪因子具有多樣性，如脂聯素、瘦素及趨化素等。不同脂肪因子對骨代謝的影響卻也各有所不相同。脂聯素、網膜素-1、絲氨酸蛋白酶抑制劑和內脂素等對骨代謝的調節是起到正向調節的作用，然趨化素和抵抗素等是負向調節骨代謝[18]。脂肪細胞因子對于調節骨代謝的作用可為治療骨質疏松的提供新的方向及基礎。

2.2.1 瘦素：瘦素作為一類脂肪細胞分泌因子主要產生于白色脂肪細胞中，可起到抑制食欲、增加能量輸出和調節骨重建的作用，瘦素可直接作用于MSCs上，使其分化為成骨細胞，因而導致分化成脂肪細胞受到障礙[19]。但在骨髓脂肪細胞和成骨細胞中也可表達。瘦素與結合于下丘腦上的瘦素受體，在抑制食欲時可作用于一些胰島B細胞、成骨細胞、軟骨細胞及MSCs等新陳代謝活躍的細胞，并影響其體外增殖分化。瘦素作用于MSCs時能刺激生成為成骨細胞且抑制生成脂肪細胞，從而影響骨代謝。瘦素可參與調節神經內分泌和自身免疫系統。在對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響下瘦素調控生長激素，且瘦素影響催乳素和其他垂體前葉激素的合成，繼而影響骨的成長。瘦素可通過中樞和外周對骨代謝進行調節，可經血腦屏障入顱內，激活下丘腦上的ob—Rb受體，從而激發下丘腦分泌抑制成骨細胞因子。作用于骨髓間充質細胞的瘦素可引發其向骨細胞分化，同時也可使其向脂肪細胞分化受到抑制[20]。瘦素抑制骨的形成。對于骨代謝的影響，瘦素主要表現為兩個方面——直接的正向和間接的負向調控。

2.2.2 抵抗素：抵抗素為一種脂肪細胞分泌因子。肥胖致使胰島素抵抗對骨代謝的生理變化有著不容小覷的作用。就皮下脂肪而言，內臟脂肪的代謝則表現地更加活躍，TNF-α、IL-6、脂聯素和其他脂肪素等多種細胞因子能于內臟脂肪代謝中表達 ，而TNF-α和IL-6可引起抵抗素的產生表達。肥胖和骨質疏松性肥胖與胰島素抵抗的關系比少肌性肥胖的關聯性更強[21]。

2.2.3 脂聯素：作為一種多肽或蛋白質的脂聯素是由骨髓脂肪細胞高度表達的脂肪因子，可激發成熟破骨細胞RANKL的表達，且與老年男性和女性的低BMD相關聯。低脂聯素與骨質疏松有關。脂聯素對骨質疏松的影響機制可通過以下四方面來介紹[22]：①脂聯素通過上調 COX2、RANKL表達誘導骨形成蛋白2的形成及骨髓間葉基質細胞往成骨的方向分化。②脂聯素是由 AdipoR/JNK、AdipoR/p38 路徑刺激成骨細胞增殖以及調控著骨細胞分化。③脂聯素在自分泌、旁分泌情況或與 Runx2 等骨形成轉錄因子聯合情況下加速成骨。④在羥磷灰石、胰島素參與情況下，脂聯素由基質控釋系統能抑制破骨細胞，提高胰島素信號效應促進成骨。

2.2.4 絲氨酸蛋白酶抑制劑：屬于單鏈蛋白質的絲氨酸蛋白酶抑制劑通常表達于內臟脂肪組織中，使成骨細胞的凋亡收到抑制，破骨細胞的生成受到抑制。Jin等[23]發現絲氨酸蛋白酶抑制劑可通過 MAPK/細胞外信號調節激酶信號通路抑制成骨細胞凋亡。Kamio等[24]發現絲氨酸蛋白酶抑制劑可阻斷RANK/RANKL通路，即致使骨髓細胞和前體破骨細胞生成破骨細胞受到障礙。

2.2.5 內脂素：作為脂肪因子中的內脂素可于內臟脂肪中特異性地表達。其可強化Ⅰ型膠原的表達，加速成骨細胞分化和礦化，且使破骨細胞的產生受到抑制，對于調節骨代謝起到重要的作用。郝萬慶等[25]發現內脂素抑制劑 FK866 可減弱骨髓間充質干細胞的礦化從而抑制骨形成。Moschen等[26]發現內脂素可使破骨細胞生成受到抑制，其通過抑制前體破骨細胞分化為抗酒石酸酸性磷酸酶陽性多核細胞。

2.3 雌激素 雌激素主要來源于絕經后女性的脂肪細胞，雌激素水平的降低會加速骨質吸收和骨質流失。絕經后的女性一般會失去雌激素的保護，導致骨礦物質含量的快速丟失，故導致骨質疏松的發生[11]。肥胖病號體內大量的脂肪組織可調節性激素及糖皮質激素的代謝，提高芳香化酶的活性，繼而提高循環中的雌激素水平。而BMD隨著雌激素水平的提高而增加，因雌激素使破骨細胞的骨吸收受到抑制，因此骨量增加。雌激素可強化鈣鹽沉積，刺激骨骺的閉合，對骨骼起到保護性的作用。瑪娜爾·朱馬汗等[27]研究60例圍絕經期女性雌激素與BMD之間的關系，因而可研究雌激素與骨質疏松之間的相互關系，結果表明隨著年齡的增加，圍絕經期女性體內的雌激素水平隨之降低，BMD降低與之關系密切，而骨質疏松的發生通常由BMD減低引起。圍絕經期女性體內雌激素的分泌的減少，可導致破骨細胞的增多，而破骨細胞增生活躍后，可引起BMD的減低，因而發生骨質疏松。另研究顯示雌激素可調節表達血管內皮舒張性因子一氧化氮(NO)和血管內皮收縮因子等，體外研究表明NO可引起破骨細胞的增殖和分化，同時可加強分泌骨保護素及成骨細胞的增殖[28]。

2.4 總體重對骨量的機械負荷效應 體重增加所產生的機械負荷，因而增加BMD。體重隨著脂肪的增多而增多，則對骨產生的機械負荷增多，為了承受這些更大的負載，骨量就會增加。這一機制尚存在爭議。研究發現校正了骨骼的機械負荷受到體質量的影響后，得出肥胖與骨質疏松呈負相關的結論，其中腹型肥胖可引起腰椎及股骨 BMD的降低[29]。研究表明腰圍增加的腹型肥胖與骨量呈負相關的關系，且不依賴于全身脂肪的含量。腹部的內臟脂肪大量堆積，可分泌異常炎性因子，從而使BMD降低導致骨質疏松的發生[30]。

2.5 破骨細胞及成骨細胞 肥胖通常與高血漿胰島素水平有關，這一事實導致了性激素、雌激素和雄激素的過度分泌，可使成骨細胞活性增加和破骨細胞活性降低。研究表明，與骨髓脂肪形成有關的成骨細胞數量和功能的缺陷，可能是骨質疏松癥的重要病因之一[31]。成年人中的脂肪細胞和成骨細胞主要源于骨髓的多能間充質基質細胞(BMSCs)。成骨細胞和脂肪細胞均來自同一個祖先-骨髓間充質干細胞(MSCs)，OP時增多的脂肪細胞 (脂肪細胞過剩假說)，同時伴隨著數量及活性都下降的成骨細胞，且加速成骨細胞凋亡(骨骼細胞凋亡假說)，MSCs的分化一旦失去平衡，成骨-成脂存在著“此消彼長”的關系[32]。大鼠的實驗研究中，肥胖可使成骨細胞的數量增加和破骨細胞的數量減少，即使破骨細胞活性減弱和使成骨細胞活性提高。因而理解調控成骨分化的影響因素，使MSCs向成骨細胞的這個方向誘導分化，使脂肪的生成受到抑制，為預防和治療骨質疏松癥提供理論依據。

2.6 肌肉 目前少肌性肥胖作為一個新名詞與單純性肥胖區分開來。肥胖與骨質疏松有一定的相關性，而有相關文獻報道，肌肉量每增加一個標準差，骨質疏松的發生率可降低30%，可見少肌性肥胖與骨質疏松亦有一定的關系[33]。研究表明自然界中人體骨骼與肌肉組織息息相關，相互影響，肌肉附著在骨骼上，當人體發生運動時，肌肉會產生拉伸，產生的機械應力便可使BMD增加[34]。骨骼肌量決定著BMD，兩者存在著正相關。肌肉力量的改變可影響骨強度(骨質與骨量)的變化[35]。相關研究文獻報道隨著年齡的增長，肌肉含量(面積)減少與骨量減少有關，即BMD降低，肌肉含量的減少，引起肌肉的萎縮[36]。肌少癥的診斷標準中涉及一個指標即全身骨骼肌質量與身高平方的比值，男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2。有研究報道肌少癥的影響因素中指出衰老是肌肉萎縮的主要因素，年齡相關的運動神經元終板丟失會導致肌肉萎縮的其中一種類型，即神經元性肌肉萎縮，同時肌肉功能也會出現降低，代謝性激素也會出現下調，代謝性激素中有睪酮、生長激素和胰島素生長因子1(IGF-1)等[37]。其中，IGF-1為一種內分泌分子，也可由骨祖細胞、成骨細胞、骨細胞與破骨細胞等合成的一種旁分泌因子,它雖主要來源于肝臟，但骨骼、肌肉與脂肪組織等可以旁分泌或自分泌起作用。內分泌與旁分泌IGF-1均對調節骨量起著重要的作用，內分泌性IGF-1主要對皮質骨起作用，旁分泌性IGF-1對小梁骨有影響[38]。胰島素生長因子1在骨骼及肌肉生長中起著關鍵的作用，作為它們的關鍵調節因子。若胰島素生長因子1信號傳導效率降低和肌肉特異性胰島素生長因子1表達下調會使肌肉受到障礙出現肌肉萎縮。再者，衰老導致的細胞內氧化應激會產生慢性低度炎癥且釋放細胞因子，如IL-6和TNF-α等，使肌少癥發生的風險增加[39]。

研究顯示一些不良生活行為如低BMI水平、低體力活動(包括久坐行為)、吸煙，及蛋白質、維生素D等營養不足或缺乏常引起肌肉質量或力量的下降。55歲后的女性肌肉力量急劇下降的主要原因是雌激素(如雌二醇)水平的降低，然雌二醇可改善骨骼肌的內在質量使纖維產生力量，因此雌激素水平的下降可使機體肌肉萎縮的風險增加。蘇麗葉·蘇里堂江等[40]研究采用DXA測量腰椎BMD，再對受檢者行腹部CT掃描，并在后處理工作站選定平臍水平的CT片，勾畫出腹部脂肪和椎旁肌肉的面積，發現了絕經后女性腹部脂肪、椎旁肌肉與BMD的相關性分析，證明了就絕經后女性而言，腹部脂肪和椎旁肌肉對BMD具有保護作用，適當的體育鍛煉和保持正常的體重更有利于預防骨質疏松癥。楊沛等[41]研究采用定量CT測量L3中部層面的椎旁后群肌(豎脊肌和多裂肌)的橫截面積及采用星云醫學影像后處理平臺V9.0測量L4～5椎間隙的腰大肌(椎旁前肌群)的橫截面積，發現了BMD與椎旁肌的增齡性改變及二者的相關性，證明了椎旁肌的含量與BMD相關，年齡增長女性椎旁后群肌減少可能是影響骨質疏松的重要因素，而男性腰大肌減少可能是影響骨質疏松的重要因素。謝文清等[42]指出SO的發病機制是復雜的，多因素而非單個因素互相作用，多因素包括與年齡相關的體成分的改變(內臟脂肪和肌肉脂肪增加與肌肉減少)、全身慢性炎癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、生活方式的改變(如飲食及體能鍛煉等)，分子機制(瘦素、脂聯素、IL-6、IL-1、肌肉生長抑制素)等，然這些因素之間是否存在關聯的因果關系卻尚不明確。

2.7 其他 骨質疏松癥的發生與骨平衡的破壞有一定的相關性,其一提高破骨細胞的活性和加快骨吸收,再則成骨細胞功能的減退和骨形成障礙,可丟失凈骨量。成骨不足與MSCs的分化方向有著密切的關系。骨質疏松癥患者中,MSCs向脂肪方向分化及成骨方向分化有著相反的關系，隨著MSCs增加分化為脂肪,則會減少向成骨方向分化，BMP/Smad、Wnt、Notch、Hedgehog等多條信號通路參與并控制其分化,且涉及多種調控機制如轉錄調控、轉錄后調控和表觀遺傳等。未來的研究可將關注點集中在尋找決定MSCs分化方向的關鍵因子和間充質干細胞移植,可為治療骨質疏松癥提供新想法[43]。目前，IGF-1、FGF-21、IL-7、 IL-15、 Irisin、BMPs、OGN及FAM5C等對骨骼和或肌肉生長有著積極調節的作用， Myostatin與IL-6 等則起到抑制的作用,IGF-1可起到維持BMD和促進骨形成的作用[44]。

發生骨折的患者生活質量下降，嚴重影響著人們的身心健康。骨質疏松性骨折好發于脊柱，髖部和腕尺橈骨遠端，嚴重影響生活質量，肥胖的存在普遍流行于全世界，肥胖對骨質疏松的影響機制多種多樣，其中促炎因子及激素與其關系密切，另外近年來少肌性肥胖與骨質疏松的關系也受到廣大人群的關注，隨著年齡的增長，人們體內的肌量也有所減少，因此，了解肥胖及少肌性肥胖對骨質疏松的影響機制是有效治療骨質疏松癥的途徑，并為預防骨質疏松的發生提供理論基礎。