中醫藥治療阿爾茨海默病研究進展※

李 慧 劉文婷 劉廷輝 蘇惠桃 溫上彬袁 捷雷亞玲△

(1.陜西中醫藥大學2020級碩士研究生，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學2021級碩士研究生，陜西 咸陽 712046；3.陜西省中醫醫院腦病二科，陜西 西安 710003)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種不可逆的進行性認知功能和行為損害為主的臨床綜合征，發病呈隱匿性，病程漸進式加重，幾乎占老年人癡呆的80%，也是老齡人口死亡的主要原因之一[1]。流行病學調查顯示，隨著年齡的增長，AD發病率逐年增長，60歲以上患病率為3.9%，約983萬人，對中國及全球經濟造成了嚴重負擔[2-4]。AD是一個多因素造成的復雜疾病，目前該病具體的發病機制和病因尚不明確，現代醫學研究指出多種因素(居住環境、年齡、文化程度、心腦血管疾病、APOEε4等位基因突變)[3-5]影響本病的發生、發展，對于無癥狀的早期AD診斷，外周血神經源性的外泌體突觸蛋白有重大意義[6]，但無有效治療方法能阻止疾病進展[7]。傳統中醫藥治療AD具有多靶點、多途徑的優勢，大量學者開展了中醫藥治療本病的研究，從中草藥的化學成分到中藥單體、方劑等，甚至從分子機制展開研究，使得中醫藥治療該病的靶點越來越明確[8-9]。茲將中醫藥治療AD研究進展綜述如下。

1 AD病因病機

AD屬中醫學癡呆、呆病范疇，最早記載于《華佗神醫秘傳》[10]，指出本病病機為抑郁與憤怒，為后世醫家治療該病提供了理論基礎；張介賓在《景岳全書·雜病謨》中指出其病因多為郁結、思慮過多、驚恐而發為癡呆[11]；明代醫家陳士鐸設立了“呆病”專篇，認為其病機以“呆病成于郁”和“呆病成于痰”2種病機為主，此外陳士鐸指出本病與心腎不交相關。現代以來，國家級名老中醫結合臨床經驗，總結了對本病病因病機的獨到見解，張伯禮院士指出其病因病機在于腎虛腦髓失充，其病理因素為痰瘀蘊化濁毒，敗壞腦髓腦脈[12]；田金洲教授認為，本病為本虛標實之病，以腎虛髓減為本，痰濁、火熱、瘀血、濁毒為標，提出補腎為第一要務[13]；常誠教授從腎虛血瘀角度探討其病機，以腎虛髓海不足為發病之本，瘀血、濁毒互結為發病因素[14]。綜上可見，國內該領域專家認為AD以腎虛髓海失養為基本病機，痰、瘀為病理因素。

2 中醫藥治療AD研究現狀

2.1 中醫藥臨床研究現狀 中藥復方是中醫辨證論治特色的體現。宋曉晨[15]總結了以補腎填髓、補腎化痰、活血化瘀、益氣活血、疏肝健脾為治則等經典方劑的古今運用對比，提出采用中醫經典方劑治療AD處于優勢地位，應將中藥復方與現代醫學相結合，以發揮其最大療效價值。大量學者通過臨床研究驗證許多經典方劑改善AD癥狀療效確切，如七福飲、六味地黃丸、通竅活血湯等。另外，部分中藥自擬方、經方加減、中成藥對AD癥狀改善效果明顯。

2.1.1 經典方劑 七福飲源于《景岳全書》，具有健脾補氣、養血滋腎作用，是治療髓海不足型AD的經典方劑。汪國愛[16]將66例髓海空虛型AD患者隨機分為2組，對照組33例予鹽酸美金剛片口服治療，治療組33例予撳針合七福飲(藥物組成：人參、酸棗仁、遠志、熟地黃、炒白術、當歸、炙甘草、鹿角膠、阿膠)治療。結果：治療組總有效率90.9%，對照組總有效率66.7%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。治療2年后2組遠期認知功能均較本組治療前改善(P<0.05)，且治療組改善更明顯(P<0.05)。六味地黃丸源于宋代《小兒藥證直訣》，具有滋補肝腎之效。孫巧茹等[17]將84例老年癡呆癥患者隨機分為2組，對照組42例予腦蛋白水解物片口服，治療組42例予六味地黃丸(藥物組成：熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮)治療。結果：治療組治療后簡易智能狀態檢查量表(MMSE) 評分、日常生活能力量表 (ADL) 評分、老年臨床評定量表 (SCAG) 評分均優于對照組(P<0.05)，且護理后生活質量各項指標均高于對照組(P<0.05)。通竅活血湯源于清代《醫林改錯》，具有活血化瘀、通竅活絡功效。沈文紅[18]將96例氣滯血瘀證AD患者隨機分為2組，對照組48例予益智四項頭針，治療組48例予通竅活血湯(藥物組成：川芎、赤芍、石菖蒲、葛根、郁金、牛膝、桃仁、紅花、當歸、黃芪、青皮、桔梗、柴胡、炙甘草)治療。結果：治療組總有效率87.50%，對照組總有效率70.83%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。治療后治療組記憶力、語言能力、計算力和注意力、定向力均優于于對照組(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)水平高于對照組(P<0.05)，過氧化脂質水平低于對照組(P<0.05)。龜齡集源于明代嘉靖的宮廷秘藥，具有補腎益氣、強體健腦功效，由紅參、鹿茸、海馬、枸杞等20味中藥組成。裴卉等[19]將348例腎虛髓減型輕中度認知障礙患者隨機分為輕度認知障礙(MCI)組、AD組、血管性癡呆(VaD)組、血管性認知障礙(VCI)組4組，MCI組中治療組34例，對照組42例；AD組中治療組58例，對照組51例；VaD組中治療組32例，對照組27例；VCI組中治療組37例，對照組45例。治療組予龜齡集膠囊及銀杏葉片模擬劑治療，對照組予銀杏葉片及龜齡集膠囊模擬劑治療。結果：治療組總有效率55.27%，對照組總有效率54.55%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。其中AD組的治療組及對照組治療后MMSE評分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分、阿爾茨海默病評定量表-認知項目(ADAS-Cog)評分、ADL評分、中醫證候評分、神經遞質血清乙酰膽堿(Ach)含量、血清細胞凋亡因子(Bax)含量均較本組治療前改善(P<0.05)，且治療組優于對照組(P<0.05)，可見龜齡集膠囊能改善AD患者的認知功能和提高學習記憶能力。除上述經典方劑治療AD的臨床研究外，還少丹[20]、鎮肝熄風湯[21]、逍遙散[22]、龜鹿二仙湯[23]、加減薯蕷丸[24]等經典方劑也具有改善AD的臨床癥狀效果。

2.1.2 自擬方 國醫大師沈寶藩認為，AD為痰瘀日久阻于腦竅，虛損久耗，導致腦脈瘀閉而發[25]。渠樂等[25]將40例AD患者隨機分為2組，治療組20例予沈寶藩自擬益智治呆方(藥物組成：鹿角膠、益智、山茱萸、黃芪、熟地黃、遠志、石菖蒲、當歸、郁金、川芎、酒大黃)治療，對照組20例予西醫常規治療。結果：治療組ADL評分、MMSE評分、中醫證候評分改善均優于對照組(P<0.05)。楊興才等[26]將59例心氣虛型輕度AD患者隨機分為2組，治療組31例予自擬調心方(藥物組成：黃芪、石菖蒲、遠志、炙甘草、柴胡)治療，對照組28例予多奈哌齊片治療。結果：治療組有效率83.9%，對照組有效率57.1%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。治療組MMSE評分、中醫證候評分改善均優于對照組(P<0.05)。孔凡存等[27]將100例輕中度AD患者隨機分為2組，治療組50例予自擬補腎活血方(藥物組成：黃芪、黨參、熟地黃、山茱萸、益智、石菖蒲、桃仁、莪術、枸杞子、山藥、水蛭、陳皮)，對照組50例予多奈哌齊片口服。結果：治療組MMSE評分、精神狀態評分、ADAS-Cog評分均高于對照組(P<0.05)，中醫證候評分低于對照組(P<0.05)。

2.1.3 中醫藥綜合治療 亓愛芹等[28]將70例AD患者隨機分為2組，對照組35例予卡巴拉汀治療,治療組35例在對照組治療基礎上口服補腎益智湯(藥物組成：熟地黃、巴戟天、肉蓯蓉、枸杞子、淫羊藿、石斛、麥冬、茯苓、丹參、地龍、山茱萸、石菖蒲、遠志、五味子、川芎、水蛭、甘草)。結果：治療組治療后記憶力減退、腰膝痠軟、倦怠嗜臥、表情呆鈍、善驚易恐、腦轉耳鳴、面頰潮紅等中醫證候積分均較本組治療前下降(P<0.05),而對照組僅記憶力減退明顯改善(P<0.05)。2組治療后MMSE評分、修訂韋氏記憶量表(WMS)評分較本組治療前升高(P<0.05),ADL評分、癡呆量表(Blessed-Roth)評分、ADAS-Cog評分較本組治療前改善(P<0.05),治療組治療后MMSE評分、WMS評分均高于對照組(P<0.05),ADL評分、Blessed-Roth評分、ADAS-Cog評分改善均優于對照組(P<0.05)。2組治療后血清緩激肽(BK)均較本組治療前降低(P<0.05),治療組治療后BK低于對照組(P<0.05)。治療組中醫療效總有效率82.86%，對照組中醫療效總有效率62.86%,治療組中醫療效優于對照組(P<0.05)。汪元浚等[29]將82例AD患者隨機分為2組，對照組41例予鹽酸多奈哌齊片治療，治療組41例在對照組治療基礎上加復方蓯蓉益智膠囊口服。結果：2組治療后ADL評分、MMSE評分均較本組治療前改善(P<0.05)，治療后治療組ADL評分、MMSE評分改善均優于對照組 (P<0.05) ；治療組臨床總有效率90.24%，對照組臨床總有效率75.61%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。文潔等[30]將60例輕中度AD患者隨機分為2組，對照組30例予鹽酸多奈哌齊片治療，治療組30例在對照組治療基礎上加用大明湯(藥物組成：熟地黃、山藥、山茱萸、當歸、黃芪、枸杞子、茯苓、遠志、鹿角膠、杏仁、紫河車、炙甘草、白術、肉桂、陳皮、杜仲、巴戟天)口服治療。結果：2組治療后MMSE評分均較本組治療前升高(P<0.05),ADL評分、癡呆程度量表(CDR)評分、 ADAS-Cog評分均較本組治療前改善(P<0.05)；治療后治療組MMSE評分高于對照組(P<0.05),ADL評分、CDR評分、ADAS-Cog評分改善優于對照組(P<0.05)；血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、血清尿酸(UA)水平均低于對照組(P<0.05)。治療組總有效率77.14%，對照組總有效率48.57%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。楊珣等[31]將55例AD患者隨機分為2組，對照組25例予鹽酸多奈哌齊片治療，治療組30例在對照組治療基礎上聯合麻黃附子細辛湯加減(藥物組成：附子、麻黃、細辛、干姜、肉桂、白芍、天麻、淫羊藿、巴戟天、菟絲子、枸杞子、炙甘草)。結果：2組治療后MMSE評分、MoCA評分及ADL評分均較本組治療前改善(P<0.05)；治療后治療組MMSE評分、MoCA評分及ADL評分改善均優于對照組(P<0.05)；2組治療后患者記憶力、定向力、計算力、語言和視空間均較本組治療前提高(P<0.05)。治療組總有效率93.33%，對照組總有效率68.00%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。李深明等[32]將104例AD患者隨機分為2組，對照組52例予鹽酸多奈哌齊片治療，治療組52例在對照組治療基礎上聯合補髓益智湯(藥物組成：葛根、丹參、何首烏、女貞子、熟地黃、黃精、山茱萸、川芎、酸棗仁、石菖蒲、遠志)及耳穴貼壓(取腎、肝、心等穴)。結果：2組治療后MMSE評分、ADL評分均較本組治療前改善(P<0.05)，治療后治療組 MMSE評分、ADL評分改善優于對照組(P<0.05)；治療組滿意率96.15%，對照組滿意率82.69%，治療組滿意率高于對照組(P<0.05)。

2.2 實驗研究及分子研究現狀 隨著藥理學、分子生物學及其他生物技術的不斷豐富發展， AD的基礎研究有動物實驗、細胞、分子、藥理機制的研究，主要集中于單味中藥、藥對及中藥復方的研究。

2.2.1 單味中藥 Rane J S等[33]研究姜黃提取物干預的AD機制體現在其對淀粉樣蛋白抑制生成與促進分解、調節微管相關tau蛋白的聚集等方面。司星星[34]發現金櫻子三萜類化合物通過調控丁酰膽堿酯酶(BCHE)、 β-分泌酶1(BACE1)、β-分泌酶2(BACE2)等靶向蛋白及抑制BCHE活性，保護神經細胞而治療AD。高嵩琪[35]研究阿魏酸對AD大鼠的機制，發現其通過調節腺苷酸激活蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(AMPK/mTOR)通路，修復神經細胞損傷，改善AD大鼠癥狀。楊玲玲[36]發現人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg3通過上調人神經母細胞瘤細胞(NEP)表達，提高其酶活性，β淀粉樣蛋白水解，保護神經細胞，發揮抗AD作用。

2.2.2 藥對 孟喜勝等[37]研究梓醇-川芎嗪(熟地黃-川芎藥對)干預APPswe/PS1dE9小鼠，發現該藥對對AD小鼠的認知障礙改善明顯，且小鼠的逃避潛伏期明顯縮短，空間記憶功能和新物識別功能顯著提高。管秀菊等[38]研究人參-石菖蒲藥對改善AD的作用機制，發現其參與減少β淀粉樣蛋白沉積，調控中樞膽堿能神經系統，抗炎，抗氧化應激，抑制神經細胞凋亡，進而改善AD的認知功能損害。楊夢琳等[39]研究石菖蒲-何首烏抗AD的作用，發現其通過抗炎、抗氧化、保護神經元、調節中樞神經遞質協同增效，而達到改善AD癥狀的作用。

2.2.3 中藥復方 黃連解毒湯清熱解毒，出自《肘后備急方》，由黃連、黃芩、黃柏、梔子組成，董秤均等[40]通過實驗發現，黃連解毒湯通過下調炎癥通路NOD樣受體熱蛋白結構域 3(NLRP3)的表達及下游白細胞介素1β(IL-1β)、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)表達抑制AD大鼠神經炎癥，保護神經元，改善AD大鼠學習記憶功能。六味地黃丸記載于《小兒藥證直訣》，有補肝腎、益精血功效，賈亞泉等[41]研究六味地黃丸對快速老化動物模型(SAMP8 AD)小鼠的作用，發現其通過調節晚期糖基化終末產物受體(RAGE)/低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)受體系統，加速 β淀粉樣蛋白代謝，進而抑制血管性血友病因子(vWF)的表達，加速血管內皮生長因子A(VEGFA)、CD34 的表達，促使腦微血管再生，改善 AD小鼠腦微血管損傷，從而改善臨床癥狀。明代《醫便》收錄的龜鹿二仙膏，由龜版、鹿角、枸杞子、黨參組成，補益腎精，填腦充髓。祁曉鳴等[42]發現龜鹿二仙膏可降低AD模型大鼠血清血清皮質醇(CORT)，抑制海馬組織炎癥因子IL-6表達，調節AD大鼠代謝水平，進而改善認知障礙。四君子湯有健脾益氣功效，由人參、白術、茯苓、甘草組成。呂回等[43]發現四君子湯通過下調AD大鼠IL-1β、IL-6、NLRP3蛋白、capase-1表達，上調IL-10表達，調整AD炎癥代謝，提高AD大鼠記憶學習功能。王玉銀等[44]研究自擬補腎益智抗衰方(藥物組成：桃仁、黃精、遠志、益智、枸杞子、黑芝麻、山藥、蓮子、陳皮、大棗、山楂)干預人淀粉樣前體蛋白 695/突變型人早老素 1δE9 雙轉基因(APP/PS1)小鼠的作用發現，該方可調節抗 Toll 樣受體 4(TLR4)、抗髓樣分化因子 88(Myd88)、核因子κB(NF-κB)信號通路，進而誘導M2型小膠質細胞/巨噬細胞轉化，從而進一步改善認知功能。許青等[45]觀察七圣丸干預AD大鼠腸道菌群的作用，七圣丸通過調節埃希菌、志賀菌等菌群，降低神經炎癥，減少β淀粉樣蛋白的沉積，改善AD大鼠認知功能障礙。

3 中醫藥治療AD的思考及展望

目前，臨床廣泛應用中醫藥治療AD，基本遵循補腎填髓、復調神機的治療原則，常見治法有補腎填髓、活血化瘀、化痰開竅、解郁安神、清熱解毒等，由于AD病因病機復雜，臨床多采用2種及2種以上治法聯合運用，但目前對于AD的中醫臨床研究的投入較基礎研究少，與AD病因復雜、發病機制尚不明確有關。現代醫學研究更傾向于AD的發病機制研究。目前已有的臨床研究中，方案設計仍存在合理性、嚴謹性不足的缺點，多數樣本含量較小，多中心、多隊列、前瞻性研究較少，對于中醫藥治療AD的具體有效藥物成分不清楚，只能從古籍及臨床經驗方中大量搜尋，加大了基礎及臨床研究的難度。此外，臨床研究設計中療效評價標準不一，中醫藥不同劑型的藥效差異，中醫藥的依從性，以及病程較長需長期隨訪，這些都是中醫臨床研究存在的難點。

AD作為一種臨床常見病，其發病率隨著中國人口老齡化而急劇上升，給社會和家庭帶來了沉重負擔，而現代醫學由于無法闡釋病理機制，治療方法多有限制。在AD診療方面，中醫藥充分發揮了辨證論治、整體調節的特色和優勢，現階段臨床研究、基礎研究等均取得了滿意進展。但目前AD的中醫臨床研究質量不高，應針對性地開展多隊列、大樣本的前瞻性研究，結合中醫研究方法，提高中醫藥防治AD的療效，不斷完善中醫藥臨床研究循證醫學證據的級別，以更好地發揮中醫學“治未病”“辨證論治”的特色和優勢。此外，應盡快闡明中醫藥防治AD的作用機制，以更好地服務于臨床，從而全面提高中醫藥防治AD的臨床診療水平。