神經(jīng)束膜細(xì)胞及神經(jīng)束膜炎病理特征的研究進(jìn)展

李 華，白清清 綜述 梁 艷 審校

神經(jīng)束膜炎是一種以周圍神經(jīng)支配區(qū)淺感覺障礙為主要表現(xiàn)，伴運動障礙的一種罕見周圍神經(jīng)病，病理改變主要是受累的神經(jīng)束膜增厚，神經(jīng)束膜細(xì)胞變性壞死，并部分神經(jīng)纖維軸突變性、髓鞘脫失。類固醇激素治療、血漿置換及免疫調(diào)節(jié)治療可能有效。此病確切病因尚不確定，神經(jīng)束膜的改變可能是此病的關(guān)鍵。現(xiàn)結(jié)合神經(jīng)束膜炎的病理特點，就神經(jīng)束膜細(xì)胞的發(fā)育、神經(jīng)束膜細(xì)胞間的連接、神經(jīng)束膜細(xì)胞與周圍神經(jīng)損傷的相關(guān)性做一綜述。

1 神經(jīng)束膜細(xì)胞

1.1 發(fā)育過程 文獻(xiàn)[4]報道神經(jīng)束膜細(xì)胞是由外胚層神經(jīng)管發(fā)育而來，神經(jīng)束膜細(xì)胞是何時發(fā)育分化，及具體發(fā)育過程等尚不明確。盧戈觀察發(fā)現(xiàn)，胎兒的腓腸神經(jīng)的束膜已發(fā)育得很好，一些束膜可有16～20層束膜細(xì)胞。在小于4個月的胎兒腓腸神經(jīng)標(biāo)本中觀察均為無髓神經(jīng)纖維，沒有明顯的髓鞘形成。從這個時間順序上表明神經(jīng)束膜細(xì)胞可能伴隨腓腸神經(jīng)同時發(fā)育，至少早于神經(jīng)膜細(xì)胞。Laura等發(fā)現(xiàn)，斑馬魚神經(jīng)束膜細(xì)胞的發(fā)育與遷出，要晚于神經(jīng)膜細(xì)胞。有學(xué)者認(rèn)為，關(guān)于神經(jīng)束膜細(xì)胞的發(fā)育機制，主要是Notch通路參與了神經(jīng)束膜細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控，而且在神經(jīng)束膜細(xì)胞發(fā)育遷出過程中的作用具有時效性。

1.2 早期人胎兒神經(jīng)束膜細(xì)胞特點 (1)細(xì)胞核，內(nèi)層神經(jīng)束膜胞核比中、外層胞核大，偶可見雙核細(xì)胞，胞核常呈長橢圓形，細(xì)胞核質(zhì)較疏松，染色淡然；外層的細(xì)胞核常呈長梭形，核質(zhì)較密，染色較深。(2)細(xì)胞質(zhì)，內(nèi)層細(xì)胞胞質(zhì)較多，有豐富的細(xì)胞器，提示內(nèi)層神經(jīng)束膜細(xì)胞功能活躍。中、外層神經(jīng)束膜細(xì)胞切面，呈現(xiàn)窄帶或線狀，胞質(zhì)及細(xì)胞器較少。(3)基膜，標(biāo)本中觀察的神經(jīng)束膜細(xì)胞的基膜尚不明顯，且完整性差，而神經(jīng)膜細(xì)胞的基膜和成熟神經(jīng)束膜細(xì)胞的基膜較完整。神經(jīng)束膜細(xì)胞周圍存在一種胚胎黏液性物質(zhì)，其形態(tài)均質(zhì)，電子密度低于神經(jīng)束膜細(xì)胞基膜，高于一般細(xì)胞間基質(zhì)。(4)間質(zhì)，內(nèi)層神經(jīng)束膜細(xì)胞和外層細(xì)胞層間距較寬，細(xì)胞間質(zhì)主要是無定形基質(zhì)，小束膠原原纖維散在分布；中層神經(jīng)束膜細(xì)胞層間距窄，膠原原纖維是細(xì)胞間質(zhì)的主要成分，而無定形基質(zhì)較少。(5)縱斷面，神經(jīng)束膜呈較大幅度波浪形延伸，而神經(jīng)纖維以較小幅度的波浪形呈現(xiàn)。

1.3 早期神經(jīng)束膜的作用 (1)在誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育方向上，神經(jīng)束膜細(xì)胞形成的管狀間隙，可能起著導(dǎo)向作用；(2)多層神經(jīng)束膜細(xì)胞及膠原原纖維交織形成致密的屏障，保證了神經(jīng)內(nèi)膜微環(huán)境的相對穩(wěn)定性，使物質(zhì)有選擇性地進(jìn)入內(nèi)膜，有利于神經(jīng)發(fā)育及功能發(fā)揮。

1.4 神經(jīng)束膜細(xì)胞間的連接 神經(jīng)束膜由1～15層扁平的神經(jīng)束膜細(xì)胞包繞形成，一般小神經(jīng)由2～5層神經(jīng)束膜細(xì)胞組成。在同一層中，神經(jīng)束膜細(xì)胞間可有多種連接方式；神經(jīng)束膜細(xì)胞在層與層中間聯(lián)系的特點，與同一層之間神經(jīng)束膜細(xì)胞間連接的特點相似；在很多部位，1層神經(jīng)束膜可以變成2層，2層也能變成3層，也可以理解為2層神經(jīng)束膜細(xì)胞合成1層神經(jīng)束膜細(xì)胞，3層合成2層；在病變神經(jīng)束膜中，可以看到神經(jīng)束膜細(xì)胞的突起與成纖維細(xì)胞(或者巨噬細(xì)胞)的突起形成突觸樣連接，從而構(gòu)成突觸樣體。

神經(jīng)束膜形成的血-神經(jīng)屏障主要是由神經(jīng)束膜細(xì)胞間的緊密連接及束膜細(xì)胞的基膜組成，這一結(jié)構(gòu)，使得神經(jīng)內(nèi)膜微環(huán)境保持相對穩(wěn)定，同時使得神經(jīng)傳導(dǎo)功能正常發(fā)揮作用。在周圍神經(jīng)受損時，神經(jīng)束膜細(xì)胞間間隙較大，連接較松馳。一種可能是，神經(jīng)束膜病變是因，血-神經(jīng)屏障障礙，使得神經(jīng)內(nèi)膜微環(huán)境改變，神經(jīng)纖維形態(tài)功能異常；另外一種可能是神經(jīng)束膜病變是果，首先神經(jīng)纖維或周圍神經(jīng)的血管壁等病變，引起神經(jīng)內(nèi)膜病變，導(dǎo)致神經(jīng)束膜形態(tài)功能受損。神經(jīng)束膜細(xì)胞層數(shù)數(shù)量的改變，可能與神經(jīng)束膜的功能狀態(tài)有關(guān)，也可能在神經(jīng)束膜的發(fā)育過程中，隨著束膜細(xì)胞的分裂增生，神經(jīng)束膜細(xì)胞層數(shù)發(fā)生變化。在神經(jīng)束膜中，有基板的神經(jīng)束膜細(xì)胞突以突觸樣體的方式與無基板細(xì)胞(可能是成纖維細(xì)胞或巨噬細(xì)胞)相連接。這種突觸樣連接功能和意義尚不清晰，有待進(jìn)一步研究。

1.5 神經(jīng)束膜細(xì)胞與周圍神經(jīng)的聯(lián)系 自發(fā)育到成熟，神經(jīng)束膜細(xì)胞的作用主要體現(xiàn)在兩個方面。第一，神經(jīng)束膜細(xì)胞在發(fā)育過程中參與了運動神經(jīng)軸突從中樞遷出與成鞘的過程；第二，在軸突遷出與成鞘完成之后，束膜細(xì)胞自身繼續(xù)發(fā)育成熟，參與神經(jīng)束膜的形成，及血-神經(jīng)屏障結(jié)構(gòu)的形成。成熟的神經(jīng)束膜的作用:發(fā)揮物質(zhì)主動運輸，其可能是通過上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)飲途徑；通過血-神經(jīng)屏障發(fā)揮擴散屏障作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)液體的成分；保持神經(jīng)束內(nèi)的壓力；提供所包裹的組織(神經(jīng)纖維)結(jié)構(gòu)上的支持。

神經(jīng)束膜細(xì)胞在周圍神經(jīng)損傷再修復(fù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但神經(jīng)束膜細(xì)胞與神經(jīng)膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞協(xié)同作用的分子機制仍不明確。在周圍神經(jīng)損傷中，軸突橫斷損傷及修復(fù)過程中，軸突斷端處的神經(jīng)束膜細(xì)胞內(nèi)形成囊泡，在形態(tài)上與吞噬囊泡相一致，并與神經(jīng)膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞相互作用，吞噬降解的軸突及裂解的髓鞘片段。然后，損傷部位的神經(jīng)束膜細(xì)胞開始發(fā)生增殖并向橫斷部位中央遷移，直至交聯(lián)成橋，同時誘導(dǎo)神經(jīng)膜細(xì)胞長入并分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，進(jìn)一步誘導(dǎo)近端軸突末端向外生長。若軸突損傷缺口過大或神經(jīng)束膜缺如，則神經(jīng)束膜無法交聯(lián)成橋，軸突也將無法完成再生。有研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)損傷后，神經(jīng)膜細(xì)胞首先去分化形成具有干細(xì)胞特性的前體細(xì)胞，細(xì)胞表面的EphB2受體與束膜細(xì)胞表面的Ephrin-B配體相互作用，觸發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對神經(jīng)膜細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Sox2進(jìn)行修飾，最終導(dǎo)致細(xì)胞表面N-鈣黏連蛋白的重新分布，使神經(jīng)膜細(xì)胞與神經(jīng)束膜細(xì)胞之間的排斥作用及神經(jīng)膜細(xì)胞彼此之間的黏附作用增強。神經(jīng)兩斷端的神經(jīng)膜細(xì)胞增殖分裂并在束膜細(xì)胞的影響下，以多條平行細(xì)胞索的形式遷移至束膜細(xì)胞橋內(nèi)，并最終在中間匯合。與此同時，神經(jīng)膜細(xì)胞通過netrin-DCC-Unc5H等機制，進(jìn)一步引導(dǎo)軸突再生。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)在周圍神經(jīng)受損時，若神經(jīng)膜細(xì)胞缺失，束膜細(xì)胞向損傷部位的遷移及生長會受到嚴(yán)重影響，故推測神經(jīng)膜細(xì)胞或許可輔助束膜細(xì)胞"定位"，這在神經(jīng)損傷中發(fā)揮重要作用，但具體機制目前尚不明確。對于小鼠的研究表明，在神經(jīng)發(fā)育過程中，神經(jīng)膜細(xì)胞通過表達(dá)沙漠刺猬因子，作用于束膜細(xì)胞上的受體Patched，對束膜發(fā)育的完整性發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這兩者的表達(dá)水平在神經(jīng)發(fā)育成熟后下調(diào)，并始終維持在較低水平。周圍神經(jīng)損傷再生時，沙漠刺猬因子表達(dá)上調(diào)；該實驗表明，在神經(jīng)損傷后，沙漠刺猬因子缺陷小鼠的神經(jīng)纖維變性的程度尤為嚴(yán)重。據(jù)此可以推測，沙漠刺猬因子在調(diào)控束膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞的相互作用中或可發(fā)揮著一定作用。因此，神經(jīng)束膜細(xì)胞、神經(jīng)膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞相互協(xié)調(diào)，共同發(fā)揮修復(fù)作用，但其相互作用的調(diào)控機制了解仍不明確。

2 神經(jīng)束膜炎的發(fā)病機制及病理特點

2.1 神發(fā)病機制 神經(jīng)束膜炎于1972年首次報道，是一類以特異性的病理改變?yōu)橹饕卣鞯囊活惡币姷闹車窠?jīng)病，其病理學(xué)特征為神經(jīng)束膜增厚及炎性細(xì)胞浸潤，及神經(jīng)束膜間局灶性IgG，IgM沉積。此病與多種系統(tǒng)性疾病共病，包括糖尿病、麻風(fēng)、冷球蛋白血癥、非霍其金淋巴瘤、潰瘍性結(jié)腸炎、風(fēng)濕性疾病。激素治療及免疫調(diào)節(jié)治療部分有效，該病患者可伴發(fā)一種或多種系統(tǒng)性疾病。由此認(rèn)為本病可能是一類免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病。有學(xué)者認(rèn)為，其與不明原因的感染或超敏反應(yīng)相關(guān)，II型抗體依賴性細(xì)胞毒性超敏反應(yīng)參與了神經(jīng)束膜細(xì)胞的損傷，免疫球蛋白非特異性沉積在神經(jīng)束膜細(xì)胞膜。免疫組織學(xué)結(jié)果顯示神經(jīng)束膜細(xì)胞膜局部有斑片狀I(lǐng)gG和IgM。然而神經(jīng)束膜細(xì)胞膜上免疫球蛋白沉積并無特異性，目前仍未發(fā)現(xiàn)特異性標(biāo)志物，由于神經(jīng)束膜炎發(fā)病較為罕見及神經(jīng)束膜細(xì)胞的獨特性，其具體機制仍未得到深入研究。

2.2 病理特點 (1)光鏡：神經(jīng)束膜增厚，神經(jīng)束膜細(xì)胞變性壞死，受累的神經(jīng)束膜內(nèi)及神經(jīng)束膜周圍可見部分單核細(xì)胞浸潤，其中，以淋巴細(xì)胞和泡沫樣組織細(xì)胞為主，偶可見多核細(xì)胞。Bourque等認(rèn)為神經(jīng)束膜增厚及神經(jīng)束膜細(xì)胞變性是神經(jīng)束膜炎的主要病理特征，而神經(jīng)束膜有無炎癥并不重要。也可見到部分正常神經(jīng)束膜結(jié)構(gòu)，部分神經(jīng)纖維軸索變性、髓鞘脫失。(2)免疫組織學(xué)：IgG、IgM局灶性沉積于神經(jīng)束膜，但沒有IgA、C3及白蛋白、淀粉樣物質(zhì)等沉積。(3)電鏡：膠原、微絲、非晶態(tài)物質(zhì)沉積于神經(jīng)束膜內(nèi)，神經(jīng)束膜細(xì)胞變性、壞死、消失。神經(jīng)束膜可增厚至600 nm(正常小于100nm)。

2003年Yang等報道了國內(nèi)第一例神經(jīng)束膜炎的病理改變，其病理特點為，發(fā)病1年及10年后，兩次腓腸神經(jīng)活檢均可見部分神經(jīng)束受累，受累神經(jīng)束膜增厚，而無炎性細(xì)胞浸潤。其特征包括：(1)神經(jīng)束膜增厚，層數(shù)不一；(2)神經(jīng)束膜炎性細(xì)胞浸潤不明顯；(3)神經(jīng)內(nèi)膜無炎性浸潤；(4)受累神經(jīng)束和正常神經(jīng)束都存在，各束受累程度不同，可見神經(jīng)纖維軸索變形，髓鞘脫失，膠原纖維沉積和成纖維細(xì)胞增多。2019年有學(xué)者報道了1例神經(jīng)束膜炎，其病理改變主要是神經(jīng)束膜的增厚和神經(jīng)束膜周圍炎性細(xì)胞的浸潤，而沒有血管炎性表現(xiàn)及血管壁內(nèi)淀粉樣物等物質(zhì)沉積。所有病例均除外其他周圍精神病變，符合神經(jīng)束膜炎的病理改變特征。

神經(jīng)束膜炎是一種罕見的周圍神經(jīng)病，主要臨床表現(xiàn)是周圍神經(jīng)支配區(qū)淺感覺障礙，伴運動障礙等，其中麻木、疼痛為其突出的表現(xiàn)。結(jié)合其典型的臨床及病理改變(受累的神經(jīng)束膜增厚，神經(jīng)束膜細(xì)胞變性壞死)，不難診斷，而其特征性的病理改變?yōu)槠浯_診的主要依據(jù)。因此病較為罕見，而且神經(jīng)束膜細(xì)胞的發(fā)育、作用及作用機制仍不明確，研究較少，神經(jīng)束膜炎的發(fā)病機制研究更為少見。目前，神經(jīng)科醫(yī)師對此病的認(rèn)識較為匱乏，容易漏診。隨著臨床對神經(jīng)束膜細(xì)胞認(rèn)識，對于符合臨床表現(xiàn)，又無法完全用其他周圍神經(jīng)病解釋的疑似患者，應(yīng)盡早考慮神經(jīng)束膜炎的診斷。