吲哚菁綠熒光實時成像技術在腹腔鏡肝切除術中應用效果的Meta分析

董杉杉，王 琨，李悅瑋

(1.吉林大學第一醫院肝膽胰外二科，吉林 長春，130021；2.吉林大學第一醫院小兒呼吸二科；3.吉林大學護理學院)

肝細胞癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內，發病率位居第六，致死率位居第二[1]。肝細胞癌具有沿荷瘤門靜脈系統進行轉移的特性，解剖性肝切除術在將主癌灶切除的同時也將該荷瘤肝段內微轉移灶完全切除[2]；而非解剖性肝切除術即使在切緣足夠大的情況下也可能殘留荷瘤肝段門靜脈系統內轉移灶，從而造成肝細胞癌的術后早期復發[3]。腹腔鏡肝切除術已廣泛應用于肝臟腫瘤患者，但腹腔鏡解剖性肝切除術要實現Makuuchi教授提倡的手術步驟并在監視器上直觀確定肝段的分界有較大困難[4]。因此，腹腔鏡解剖性肝切除術的準確性會受到影響，但腹腔鏡吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)肝段染色可以彌補該不足。日本學者率先將ICG熒光成像技術應用于肝臟切除術中肝腫瘤與肝段邊界的實時識別[5]。ICG是一種水溶性染料，靜脈注射ICG后，被肝臟攝取。ICG與血漿蛋白、脂蛋白結合[6]。由于肝臟腫瘤細胞與正常肝細胞攝取及排泄ICG的功能不同，在近紅外光成像下，腫瘤顯示熒光或環形熒光邊界[7]。目前，ICG成像技術在腹腔鏡肝切除術中應用的安全性及有效性仍存在爭議。本研究旨在整合近年相關臨床研究，進行Meta分析，進而探討ICG熒光實時成像技術在腹腔鏡肝切除術中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以腹腔鏡、肝切除、吲哚菁綠、熒光、laparoscopic、hepatectomy、indocyanine green、fluorescence為檢索詞，在中國知網、萬方醫學網、維普期刊網、中國生物醫學文獻數據庫、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science數據庫進行檢索，檢索時間限定為從建庫至2021年5月1日。追溯檢索納入文獻的參考文獻，獲取并補充檢索中未發現的信息。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)肝癌且行腹腔鏡肝切除術；(2)手術方式均為ICG熒光導航腹腔鏡肝切除術與傳統腹腔鏡肝切除術，并且具有兩種術式療效的對比；(3)研究結局指標至少包含R0切除率、手術時間、術中出血量、術后住院時間、術后并發癥中的一項。排除標準：(1)無法獲取全文或所需指標的具體數值；(2)不包含兩種術式療效對比結果；(3)重復發表的文獻；(4)病例報道、會議報告、綜述或動物實驗論文。

1.3 數據提取與質量評估 兩名作者獨立進行文獻篩選閱讀、提取數據及質量評價，如出現結果不一致，共同討論或請第三名作者協助解決。提取的數據包括：第一作者、發表年份、國家、手術方式、樣本量、觀察指標，觀察指標包括：R0切除率、手術時間、術中出血量、術后住院時間、術后并發癥等。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)對納入的文獻進行質量評估，NOS評分≥6為高質量文獻[8]。

1.4 統計學處理 采用Review Manager 5.3軟件對數據進行Meta分析整合。對二分類變量及連續變量分別采用比值比(odds ratio，OR)及均數差(mean difference，MD)分析，計算95%可信區間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統計學意義。采用Q檢驗、I2檢驗對納入文獻進行異質性檢驗。若I2<50%且P>0.05，認為納入研究間具有同質性，采用固定效應模型；若P≤0.05，I2≥50%，則判定存在異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析。納入文獻的發表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結 果

2.1 納入文獻情況 共檢索相關文獻800篇，經逐層刪選后，最終納入15篇[9-23]，包括中文文獻10篇，外文文獻5篇；均為回顧性隊列研究。累計樣本量1 299例，其中熒光腹腔鏡組572例，傳統腹腔鏡組727例，文獻篩選流程圖及結果見圖1。最終納入的15篇文獻中，8篇文獻NOS評分為7分，7篇文獻NOS評分為8分，均為高質量文獻，納入文獻的基本資料及質量評價結果見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 R0切除 7篇文獻[9,13-16,21-22]比較了兩組R0切除率，共計565例。各研究間異質性較小(I2=0，P>0.05)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組R0切除率差異有統計學意義(OR=4.49，95%CI：2.09～9.65，P<0.05)，見圖2。

2.2.2 手術時間 14篇文獻[9-23]比較了兩組手術時間，共計1 151例，采用固定效應模型分析，各研究間異質性較大(I2=64%，P<0.05)，見圖3A。根據敏感性分析提示，排除異質性較大文獻2篇[11,14]，對最終納入的12篇文獻[9-13,15,17-23]進行Meta分析整合，共計948例，各研究間異質性較小(I2=7%，P>0.05)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組手術時間差異有統計學意義(MD=-18.32，95%CI：-26.48～-10.15，P<0.05)，見圖3B。

2.2.3 術中出血量 9篇文獻[9,11-12,15,17-20,23]比較了兩組術中出血量，共計753例。各研究間同質性較好(I2=30%，P>0.05)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組術中出血量差異有統計學意義(MD=-39.77，95%CI：-48.24～-31.29，P<0.05)，見圖4。

2.2.4 術后住院時間 8篇文獻[9-10,12-13,15,17,22-23]比較了兩組術后住院時間，共計627例。各研究間同質性較好(I2=41%，P>0.05)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組術后住院時間差異有統計學意義(MD=-1.33，95%CI：-1.74～-0.91，P<0.05)，見圖5。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 熒光腹腔鏡組與傳統腹腔鏡組R0切除率對比的Meta分析結果

圖3A 熒光腹腔鏡組與傳統腹腔鏡組手術時間對比的Meta分析結果

2.2.5 術后并發癥 12篇文獻[9,11-12,14-23]比較了兩組術后并發癥，共計1 056例。各研究間不存在異質性(I2=0，P>0.05)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組術后并發癥差異有統計學意義(OR=0.64，95%CI：0.45～0.93，P<0.05)，見圖6。

圖3B 熒光腹腔鏡組與傳統腹腔鏡組手術時間對比的Meta分析結果

圖4 熒光腹腔鏡組與傳統腹腔鏡組術中出血量對比的Meta分析結果

圖5 熒光腹腔鏡組與傳統腹腔鏡組術后住院時間對比的Meta分析結果

圖6 熒光腹腔鏡組與傳統腹腔鏡組術后并發癥對比的Meta分析結果

2.3 發表偏倚分析 通過制作漏斗圖評價發表性偏倚。以手術時間為例(圖7)，漏斗圖結果顯示，12個散點代表最終納入Meta分析的12篇文獻，其中1個散點位于漏斗圖底部，可能與樣本量較小有關，其余大部分散點位于漏斗圖中間偏上位置，且大致成呈對稱分布，提示納入的研究存在發表性偏倚可能性較小，對Meta分析結果影響較小。

圖7 12篇納入文獻手術時間對比分析漏斗圖

3 討 論

肝癌為世界范圍內高發惡性腫瘤，其發病率居全球第六位，全世界每年新確診的肝癌患者中，有半數以上為中國患者[24]。這給我國醫療衛生組織及國民生活帶來了巨大的經濟負擔。《原發性肝癌診療規范(2019年版)》將肝切除術定義為延長肝癌患者生存期最重要的治療方式[25]。隨著微創外科的發展，腹腔鏡肝切除術在全世界范圍內得到廣泛開展。然而，近年隨著精準外科理念的普及與推廣[26]，如何精確定位腫瘤、確保恰當切緣成為影響其開展的關鍵[27]，再一次給腹腔鏡肝切除術帶來挑戰。盡管結合術中B超的使用可進一步精準定位較小的腫瘤，但由于腹腔鏡二維視角的局限性，隨著腫瘤位置加深，視覺誤差也逐漸增大，增加了R0切除的難度。近年，隨著ICG熒光實時成像技術在腹腔鏡手術中的應用[20,28-29]，使得腹腔鏡肝臟腫瘤切除術腫瘤切緣可視化成為可能，可有效解決腹腔鏡二維視覺誤差問題。研究表明，ICG熒光實時成像技術應用于腹腔鏡肝切除術具有術中實時精準定位微小腫瘤、顯示腫瘤邊界、明確肝臟解剖性分段等優勢[5,30]。為完整切除肝臟腫瘤并最大程度保留有功能的肝組織提供了技術支持。目前，ICG實時成像技術應用于腹腔鏡肝切除術與傳統腹腔鏡肝切除術的安全性、療效比較方面尚缺乏循證醫學論證。本研究旨在通過Meta分析探討ICG熒光實時成像技術在腹腔鏡肝切除術中的應用效果。

本研究結果顯示，ICG熒光實時成像技術應用于腹腔鏡肝切除術在提高R0切除率、減少術中出血量、降低術后并發癥發生率、縮短手術時間與術后住院時間方面均優于傳統腹腔鏡肝切除術。ICG熒光實時成像技術可明確肝癌三維邊界及肝臟解剖性分段，避免腹腔鏡二維視覺的誤差，提高R0切除率，進而降低復發與轉移幾率，與Takemura等[31]的研究結果一致。ICG熒光實時成像技術可避免遺漏術中微小肝癌，便于術中切除平面的及時調整，大大縮短了手術時間，與Lu等[22]的研究結果一致。ICG熒光實時成像技術可避免肝臟重要血管及膽道的不必要損傷，減少了術中出血量，與劉毅等[32]的研究結果一致。此外本研究結果顯示，ICG熒光實時成像技術可有效降低術后并發癥發生率，以膽漏為例，膽漏為肝臟術后常見并發癥，術中應用ICG熒光實時成像技術可根據肝臟斷面的熒光顯影，及時提示術者可能發生膽漏，便于及時修補，從而有效降低術后并發癥發生率[33]。術后并發癥發生率低，是縮短術后住院時間的重要因素，這與張瑋琪等[34]的研究結果一致。綜上所述，本研究結果旨在整合目前已發表的臨床相關研究結果，且整合結果與目前已完成的各臨床研究保持一致，具備一定的臨床指導意義。

本研究的局限性在于雖然針對Meta分析文獻制定了嚴格的納入與排除標準，但仍然存在以下問題：(1)納入研究均為回顧性隊列研究，且回顧性研究存在一定的不確定干擾因素，這可能導致研究結果存在偏倚；(2)不同研究中心未對肝癌患者進行腫瘤所在肝段及病理分期的統計，無法進行亞組分析。因此仍需通過大樣本、多中心、前瞻性隨機對照實驗進一步驗證。

綜上所述，腹腔鏡肝切除術中應用ICG熒光實時成像技術安全、可行且價值較高，是繼術前三維立體成像、術中B超后出現的另一種全新的輔助手段，為精準腹腔鏡肝切除術提供了強有力的保障。其具體染色方式、給藥時間、給藥標準等尚無統一標準，有待進一步臨床研究。