人纖維蛋白原聯合氨甲環酸治療創傷性凝血病的療效分析

張更偉 周振裕 楊柏松 王 進 常海峰

1 廣東省深圳市第三人民醫院急診科 518114； 2 深圳市人民醫院急診科

全世界每年有數百萬人死于外傷，其中大多數為45歲以下社會主要勞動力，死亡原因中40%是由于創傷性凝血病所致。創傷性凝血病起始與發展過程中的病生機制復雜，目前認為，其促發機制是由于嚴重的器官組織損傷后，機體大量失血導致凝血因子數量下降和功能障礙，繼發纖溶過度，形成一系列惡性循環。創傷大出血激活凝血系統，大量消耗凝血因子和血小板。此外，重創、免疫系統啟動系統性炎癥反應、釋放大量炎癥因子等，進一步加重和促進多器官功能障礙綜合征(MODS)[1]。在機體發揮凝血效應的過程中，纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB) 的作用十分重要，它作為機體內、外源性凝血途徑的共同終端效應分子，誘導血小板(PLT)聚集和黏附，從而發揮凝血功能效應。有報道表明，在重癥創傷的早期階段，血液FIB的丟失和缺乏比其他凝血因子更快，而早期補充外源性的FIB可能改善預后[2]。氨甲環酸是一種臨床上比較常用的經典止血藥物，它能夠抑制FIB降解，限制纖溶系統過度激活。有文獻報道氨甲環酸可能降低重癥創傷的死亡風險[3]。因此，本文通過納入創傷性凝血病患者分析FIB聯合氨甲環酸治療凝血病的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入深圳市第三人民醫院和深圳市人民醫院2019年10月—2021年6月急診就診的創傷凝血病患者112例。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)明確的解剖部位損傷>2個；(3)受傷至收治重癥監護室時間<12h；(4)創傷后生存時間>120h；(5)APTT和PT>1.5倍正常值；(6)創傷嚴重程度(ISS)評分>16分。排除標準：(1)合并存在各器官系統的嚴重基礎疾病；(2)合并惡性腫瘤；(3)長期應用抗凝藥物；(4)長期應用激素等免疫抑制劑。采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組56例。觀察組中男34例，女22例；年齡24～62歲，平均年齡(37.83±4.46)歲；受傷至入組時間0.5～4.5h，平均受傷至入組時間(2.02±0.28)h；受傷部位：胸部14例，腹部20例，胸腹聯合傷11例，骨盆及肢體傷11例；原因：交通事故22 例、墜落15例、擠壓傷8例、砸傷11例。對照組中男33例，女23例；年齡25～61歲，平均年齡(37.28±4.39)歲；受傷至入組時間0.5～4.6h，平均受傷至入組時間(2.01±0.26)h；受傷部位：胸部13例、腹部19例、胸腹聯合傷12例、骨盆及肢體傷12例。原因：交通事故23例、墜落14例、擠壓傷9例、砸傷10例。兩組基線資料無統計學差異(P>0.05)。本研究經醫學倫理委員會審查批準和患者家屬知情同意后開展。

1.2 方法 對照組在輸血、補液抗休克的治療基礎上，積極進行手術或介入損傷控制性手術。均采用限制性液體復蘇方法進行液體復蘇治療。輸血方案：輸紅懸液維持Hb>70g/L；輸血小板維持PLT>50×109/L；輸注血漿(FFP)將PT和APTT維持在1.5倍正常值以內；輸注冷沉淀維持FIB>1g/L。補充鈣質維持游離血鈣濃度>0.9mmol/L。觀察組在對照組基礎上聯合應用FIB(0.5g/支，上海萊士，1.0g/次，2次/d)和氨甲環酸(成都貝特，1g/次，2次/d)治療。

1.3 評價指標 (1)對比兩組治療前后PT、APTT、FIB、Hb 及PLT 等凝血功能指標和IL-6、IL-8和TNF-α炎癥因子指標；(2)輸血量：對比兩組紅細胞(RBC)、FFP及冷沉淀用量；(3)預后情況：對比兩組MODS發生率、病死率。

2 結果

2.1 凝血功能指標 治療前兩組PT、APTT、FIB、Hb和PLT比較無統計學差異(P>0.05)；治療72h后，兩組凝血功能均有所改善，但觀察組改善更顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后凝血功能指標比較

2.2 炎癥因子水平 治療前，兩組患者炎癥因子水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療48h后，兩組炎癥因子水平均比治療前上升，但觀察組比對照組升高緩慢；治療72h后，兩組炎癥因子水平均比治療48h時降低，但觀察組降低幅度比對照組更顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較

2.3 血制品用量 在整個治療過程中，觀察組輸血量均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血制品用量比較

2.4 預后情況 治療后30d內，觀察組的MODS發生率、死亡率均低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組預后情況比較 [n(%)]

3 討論

重癥創傷(ISS>16分)時，創傷性凝血病是造成患者死亡的重要原因之一，約占40%。創傷性凝血病的病理生理機制非常復雜，其中的核心環節是凝血、抗凝和纖溶系統功能紊亂。創傷伴隨著機體大量失血，出血過多引起器官組織灌注不足，繼發低體溫和酸中毒。此外，大量出血使凝血因子快速消耗，數量減少，同時伴隨功能異常，不能發揮有效的生物學功能，纖溶系統的功能異常亢進，最終陷入“死亡三聯征”的惡性循環，嚴重威脅生命。

在重創合并創傷性凝血病的治療上，主要措施即損傷控制性復蘇(Damage control resuscitation, DCR)和損傷控制性手術(Damage control operation, DCO)。盡管DCO復蘇方案對于重癥創傷的救治具有十分重要的意義，尤其對于“死亡三聯征”的控制，能夠從根本上解決始動因素，但仍有相當一部分重創患者在接受有效的DCO手術后，預后不良[4-5]。

創傷后大出血是凝血病發生和發展的根本原因，纖維蛋白原作為內源性和外源性凝血途徑共同的關鍵效應節點分子，更快于其他凝血因子的丟失和消耗，因此，在創傷后，一方面補充外源性FIB，另一方面阻止其消耗和降解，可能延緩創傷性凝血病的發生與發展[6]。目前人FIB已經能夠人工合成，氨甲環酸是臨床上常用的抗纖溶藥物，能夠阻止FIB的消耗和降解，可以使纖溶亢進造成的出血患者獲益。本文中對重創凝血病患者在傳統救治的基礎上，聯合應用外源性FIB和氨甲環酸治療，結果顯示，觀察組凝血功能指標改善幅度明顯優于對照組，這表明兩者聯合使用一方面能夠抑制纖溶系統亢進，減少FIB的消耗，另一方面能夠補充外源性FIB，從兩個方面改善FIB水平，最終能夠起到改善凝血功能的作用，打破惡性循環。此外，觀察組損傷早期的炎癥因子水平比對照組上升緩慢，而且損傷后期的炎癥因子水平比對照組下降更快，這表明FIB聯合氨甲環酸治療能夠抑制炎癥因子的釋放，阻止創傷相關炎癥的進展。進一步研究表明，FIB聯合氨甲環酸應用，可以顯著降低MODS發生率和救治死亡率。

田勇等[7]研究了氨甲環酸對于創傷性凝血病的治療作用，結果顯示，與單獨的傳統治療方案相比，在創傷早期加用氨甲環酸不僅能夠減少血制品輸注量，還能夠顯著降低MODS和死亡發生風險。Hauser等[8]通過前瞻性研究重創患者應用外源性FIB干預，結果表明，外源性補充FIB能夠顯著降低輸血量，改善患者預后。朱悚之[9]的研究也表明，人FIB干預對于創傷患者的預后改善具有重要意義。本文結果與其研究結果一致。

綜上所述，在損傷控制性復蘇的基礎上，應用氨甲環酸聯合FIB干預重癥創傷患者，能夠減少輸血量，減輕機體炎癥水平，改善患者的預后。