術后預防性TACE聯合索拉非尼治療肝細胞癌伴門靜脈癌栓的臨床觀察

韓曉亮

河南省安陽市第五人民醫院消化內科 455000

肝細胞癌(HCC)屬于起源于肝細胞的惡性腫瘤，死亡率極高，是肝硬化患者最主要死亡原因，門靜脈癌栓(PVTT)屬于原發性肝癌的并發癥，對肝癌預后具有重要影響。目前臨床對于延長HCC合并PVTT患者生存時間多采用經皮導管動脈化療栓塞術(TACE)，能夠有效改善患者生存質量。索拉非尼屬于抗腫瘤靶向藥，能與血管內皮生長因子(VEGF)受體靶向結合，其治療效果和安全性得到了較多研究學者的認可[1]，且認為其與TACE連用對治療HCC具有意想不到的臨床效果。因此本文旨在觀察術后預防性TACE聯合索拉非尼治療HCC合并PVTT患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2017年7月于我院確診為HCC伴PVTT患者64例，將其按照隨機數字表法分組為A組(n=32)與B組(n=32)。A組男24例，女8例；年齡38～62歲，平均年齡(48.33±5.62)歲；肝功能Child-Pugh分級標準分為[2]：A級21例，B級11例；門靜脈PVTT分型[3]：A型3例，B型27例，C型2例；腫瘤協作組(ECOG)評分[4]：0分20例，1～2分12例；原發灶淋巴結遠處轉移腫瘤(TNM)分期[5]：Ⅱ期21例，Ⅲ期11例；單發腫瘤6例，多發腫瘤26例。B組男23例，女9例；年齡37～64歲，平均年齡(49.56±5.78)歲；肝功能Child-Pugh分級：A級20例，B級12例；門靜脈PVTT分型：A型4例，B型26例，C型2例；ECOG評分：0分21例，1～2分11例；TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期13例；單發腫瘤5例，多發腫瘤27例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。入組標準：(1)相關標準診斷為HCC合并PVTT[6]；(2)肝功能分級為A、B級，手術危險度小；(3)對本次造影劑及化療藥物無過敏史；(4)患者預計生存期>2個治療周期。排除標準：(1)有肝移植或射頻消融術治療史；(2)有索拉菲尼及全身化療治療史；(3)伴有其他原發腫瘤；(4)有膽管入侵及遠處轉移跡象。兩組患者及其家屬均同意本次研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均接受基礎手術治療，對患者肝臟腫瘤進行切除。術后B組患者應用預防性TACE：腹腸系膜上動脈與肝固有動脈造影確認肝內有無腫瘤染色，若存在，需剔除。化療藥物采用奧利沙鉑[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20150027，50mg]50～100mg+吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105，10mg)30～50mg，加碘油與GF顆粒進行栓塞，再借助超滑導絲在大可能將導管尖端插入腫瘤供血動脈，通過造影了解肝動脈阻斷情況，若基本成功選擇拔管，不出血后進行局部加壓包扎。A組患者在B組基礎上聯用索拉菲尼[Bayer Pharma AG(德國)拜耳醫藥，注冊證號H20160201，200mg]治療，在患者行TACE 1周后口服，2次/d，200mg/次，21d為1個周期，服藥期間若出現藥物不良反應，適當調整用量。A組患者1個治療周期為1次TACE和21d索拉菲尼治療，B組患者1個治療周期為1次TACE治療。

1.3 觀察指標 兩組患者治療前及治療2個周期后缺氧誘導因子(HIF-1)與血管內皮生長因子(VEGF)水平檢測：抽取患者血漿2ml離心后保留血清，采用電化學發光法和配套試劑盒檢測患者血清缺氧誘導因子(HIF-1)與血管內皮生長因子(VEGF)水平；記錄兩組患者術后并發癥(消化道出血、細菌性腹膜炎、肝損傷等)及藥物不良反應(胃腸道反應、乏力、皮疹等)發生情況；治療結束后隨訪2年，統計兩組患者復發率與死亡率。

1.4 評價標準 治療2個周期后采用改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)評估療效[7]。患者動脈期增強區域徹底消失，腫瘤細胞壞死程度完全為完全緩解(CR)，動脈期增強區至少縮小30%以上為部分緩解(PR)，增強區域增加20%以上或發現新病灶為疾病進展(PD)，增強區變化在PR與PD之間為病情穩定(SD)。疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 治療2個周期后，A組DCR顯著高于B組(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組HIF-1與VEGF水平比較 與治療前相比，治療2個周期后A組HIF-1、VEGF水平顯著降低(P<0.05)，B組HIF-1、VEGF水平顯著升高(P<0.05)，且A組HIF-1、VEGF水平顯著低于B組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組治療前后HIF-1與VEGF水平變化比較

2.3 兩組術后并發癥及藥物不良反應比較 兩組術后并發癥及藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 兩組術后并發癥及藥物不良反應比較[n(%)]

2.4 兩組復發率與死亡率比較 術后隨訪2年，A組患者復發率為71.88%(23/32)，B組患者復發率為84.38%(27/32)，比較差異無統計學意義(χ2=1.463，P=0.226)；A組患者死亡率為68.75%(22/32)，顯著低于B組的84.38%(27/32)，差異有統計學意義(χ2=5.442，P=0.020)。

3 討論

HCC死亡率在惡性腫瘤中尤為突出，特別是晚期HCC患者，由于腫瘤迅速在肝內大面積轉移擴散，往往已錯過手術治療的最佳時機，尤其是對合并PVTT患者，根本無法獲得理想治療結局。臨床發現TACE是治療合并PVTT患者療效突出的非手術治療方式，目前已被列為中晚期HCC治療首選方案。

有研究發現術后預防性TACE能有效緩解門靜脈堵塞，阻斷腫瘤細胞供血[8]，對腫瘤細胞的壞死、凋亡具有重要作用，能夠有效控制局部腫瘤進展，對于患者近期療效顯著，聯合靶向藥物索拉菲尼可明顯抑制血管內皮生長因子受體，有效降低腫瘤轉移復發率。本文結果發現，A組患者的疾病控制情況明顯優于B組，說明以TACE為基礎聯合索拉非尼治療HCC合并PVTT患者療效較突出，索拉菲尼本身也被證實能有效改善患者生存期，TACE作為局部治療手段可有效促進一定區域內腫瘤細胞凋亡，但其在阻斷腫瘤細胞血供的同時，也會增加腫瘤血管再生形成側支的風險，而聯用索拉菲尼后有效抑制腫瘤血管再生，對控制腫瘤復發意義重大。

有研究發現腫瘤組織缺血狀態下會刺激自身血管再生，呈現HIF-1和VEGF水平表達上調的趨勢[9-12]，進而促進腫瘤周圍微血管生長，導致治療效果并不明理想，與本文結果一致。本文中，B組患者在接受TACE治療后，體內HIF-1和VEGF水平明顯升高，而聯用VEGF受體抑制劑索拉菲尼后，直接降低VEGF表達水平抑制腫瘤血管的生長，且還能通過抑制HIF-1破壞腫瘤生長環境作用，改善局部缺氧環境，阻斷促腫瘤血管再生的刺激因素。目前索拉菲尼表現出的種種優勢已讓其成為治療HCC合并PVTT患者的熱門藥物，而本文結果發現，聯用索拉菲尼治療雖出現了幾例胃腸道反應、皮疹等藥物不良反應患者，但在調整劑量后均明顯得到緩解，并無明顯毒副作用及死亡病例，用藥安全性也較好，且TACE本身對肝功能也具有一定的損傷，而聯用索拉菲尼后能緩解TACE造成的局部缺氧損傷，有利于患者預后。本文結果顯示，兩組患者術后并發癥發生率比較差異不明顯，證明聯用索拉菲尼的治療方案安全可行。術后預防性TACE聯合索拉菲尼有較好局部腫瘤控制效果，促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管再生，對患者預后可能有較理想效果。本文結果發現，A組患者復發率略低于B組，但比較差異不明顯，而死亡率明顯低于B組，說明術后預防性TACE聯合索拉菲尼可有效延長患者生存期，推測術后預防性TACE聯合索拉菲尼通過抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖，有效提高抗腫瘤效果，對延長患者生存期起到明顯積極作用。

綜上所述，術后預防性TACE聯合索拉菲尼治療肝細胞癌伴門靜脈癌栓效果優于單用TACE，可抑制腫瘤血管再生，有效提高患者生存率，對改善其預后有積極意義。