組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征1例

康新迪 牛睿甲 蘇英剛 韓書菊

河北省清河縣中心醫(yī)院 054800

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(Histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是一種良性、自限性疾病，臨床少見，表現(xiàn)多樣化，易誤診為惡性淋巴瘤，給患者帶來極大恐慌。該病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)可導(dǎo)致病情復(fù)雜，若未能及早診斷及治療，可危及生命。現(xiàn)臨床遇到組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征病例1例，將其診療經(jīng)過及診治體會報道如下，以供臨床醫(yī)師參考并提高對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者女性，48歲，因“發(fā)熱伴頸部腫物1個月，加重5d”于2018年5月4日入院。該患者1個月前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5℃，伴有畏寒、乏力、咽痛及肌肉酸痛，并觸及左頸部無痛性腫物1枚，就診于當(dāng)?shù)卦\所考慮“感染”，給予“阿昔洛韋及阿莫西林克拉維酸鉀”靜點及對癥治療5d，體溫逐漸恢復(fù)正常；5d前再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達(dá)39.0℃，伴乏力、畏寒及盜汗，伴頭暈及頭痛，伴關(guān)節(jié)肌肉酸痛及舌部潰瘍，同時左頸部腫大淋巴結(jié)迅速增大，并出現(xiàn)右側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，遂就診于我院。患者無皮疹，無光過敏及脫發(fā)，無咳嗽、咳痰，無腹瀉，無尿頻、尿急及尿痛，精神、飲食較差，體重下降約4kg。既往史：高血壓病史5年余，血壓最高達(dá)160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，現(xiàn)口服“美卡素”，1片/次，2次/d，血壓控制可，否認(rèn)特殊家族遺傳病史。入院查體：體溫38.6℃，脈搏112次/min，呼吸28次/min，血壓152/100mmHg。意識清楚，輕度貧血貌，雙頸部可見多個腫大淋巴結(jié)，形狀不規(guī)則，表面無破潰，最大者直徑約3cm×3cm，觸診質(zhì)硬，活動度差，無壓痛，腋窩、腹股溝可觸及多個腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，移動度差，無壓痛。心、肺查體無明顯異常。腹部柔軟，無壓痛，肝、脾肋下未觸及。雙下肢輕度凹陷性水腫。

2 輔助檢查

患者自帶入院前血常規(guī)無特殊異常，入院后監(jiān)測血常規(guī)示三系明顯下降，詳見表1。

凝血常規(guī)：活化部分凝血活酶時間41.1s，凝血酶原時間14.1s，凝血酶原時間比值1.21，凝血酶原活動度74%。肝功能：AST 68.5U/L，ALT 20.5U/L，γ-GT 256U/L，堿性磷酸酶 158.2U/L，白蛋白 29.6g/L。LDH 378U/L。血脂：甘油三酯 2.80mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.18mmol/L。生化：鉀 3.26mmol/L，鈉 131.7mmol/L，氯 93.7mmol/L，鈣2.05mmol/L。血沉 71mm/h。C反應(yīng)蛋白 75mg/L。降鈣素原 0.85ng/ml。 NK細(xì)胞活性15.47% 減低。鐵蛋白316.7μg/L。sCD25 13 161pg/ml。乙肝表面抗原：陰性，乙肝表面抗體及乙肝核心抗體：陽性，乙肝病毒DNA定量：陰性。丙肝抗體、梅毒抗體及HIV抗體均陰性。九項呼吸道感染病原體：陰性。巨細(xì)胞病毒IgM及IgG 陰性。EB病毒IgM：陰性，EB病毒IgG：280 U/ml，EB病毒核酸定量低于檢測下限。尿素氮、肌酐、尿酸、肌鈣蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶：正常。送檢3次血培養(yǎng)結(jié)果均陰性。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點：陰性。自身免疫相關(guān)指標(biāo)(包括抗雙鏈DNA、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體)：陰性。類風(fēng)濕因子及抗鏈“O”抗體：陰性。女性腫瘤標(biāo)志物無異常。血、尿免疫固定電泳：陰性。G試驗及GM試驗：陰性。頸部超聲示雙頸部及鎖骨上窩異常腫大淋巴結(jié)，首先考慮炎癥改變。PET/CT：(1)雙側(cè)頸部、右側(cè)頜下、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋窩、縱隔、腹腔內(nèi)、腹膜后及盆腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴代謝增高，考慮淋巴瘤，請結(jié)合病理學(xué)檢查。(2)脾大伴代謝增高，考慮反應(yīng)性改變，請結(jié)合臨床治療后復(fù)查；膽囊炎，膽囊腔內(nèi)低密度灶，代謝不高，考慮良性病變，請結(jié)合臨床。(3)雙腎飽滿伴代謝增高，請結(jié)合腎臟功能檢查或定期復(fù)查；脂肪肝；雙側(cè)髖關(guān)節(jié)炎。余全身PET/CT顯像未見明顯異常。骨髓穿刺：桿狀及分葉核粒細(xì)胞比例增高，占68%，異淋占1%，部分粒細(xì)胞可見中毒顆粒，成熟紅細(xì)胞大小不等，可見淚滴及棒狀紅細(xì)胞，血小板散在易見，組織細(xì)胞占2.5%，吞噬細(xì)胞占0.5%，可見吞噬紅細(xì)胞及血小板現(xiàn)象，外鐵：+，內(nèi)鐵：11%。左頸淋巴結(jié)病理結(jié)果示組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(見圖1)，免疫組化：Ki-67，CD123、CD20、CD3、Bcl-2,CD10、CD21、CD68、Granzyme B，Lysozyme,MPO的表達(dá)支持該診斷，EBER(-)。

圖1 左頸部淋巴結(jié)活檢病理(HE×100)

3 診療經(jīng)過

本例患者入院后繼續(xù)給予一系列抗炎、抗病毒及對癥治療，病情無明顯好轉(zhuǎn)，因全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，行PET/CT考慮腫大淋巴結(jié)為淋巴瘤，遂于我院取左頸部淋巴結(jié)行活組織檢查，病理示“組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎”。同期監(jiān)測血常規(guī)示三系進(jìn)行性下降，后完善骨髓穿刺及相關(guān)檢查診斷為“組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎、噬血細(xì)胞綜合征”，給予地塞米松10mg靜點，1次/d，同時給予輸注人血免疫球蛋白[0.4g /(kg·d)] 治療5d，體溫波動于37.5～38℃，血常規(guī)示三系仍間斷減少，病情無明顯好轉(zhuǎn)。遂于2018年5月14日轉(zhuǎn)上級醫(yī)院(北京友誼醫(yī)院)進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)院后分別于5月15—25日給予地塞米松10mg靜點，1次/d，5月26日—6月2日給予地塞米松5mg靜點，1次/d，分別于5月18日給予依托泊苷150mg靜點，5月25日給予依托泊苷100mg靜點，間斷給予升白細(xì)胞、升血小板治療，間斷給予輸注血小板及血漿，同時給予保肝、保胃及對癥、支持治療。2018年5月22日患者體溫恢復(fù)正常，5月24日頸部腫大淋巴結(jié)逐漸縮小，最終于6月3日出院。出院后口服“美卓樂”，3片/次，bid，每周減1片。2周后門診復(fù)查血常規(guī)、血沉及C反應(yīng)蛋白基本正常。至今間斷電話隨訪，患者疾病穩(wěn)定、暫無復(fù)發(fā)情況。

4 討論

HNL是1972年由日本學(xué)者Kikuchi和Fujimoto幾乎同時報道的淋巴結(jié)炎癥性病變，故又稱為Kikuchi-Fujimot病(Kikuchi-Fujimoto Disease，KFD)。本病是一種少見的、良性、自限性疾病，好發(fā)于年輕女性[1]。HNL的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有學(xué)者認(rèn)為該病最可能的病因為病毒感染引起的自身免疫反應(yīng)。由于病原體的反復(fù)感染，致使患者自身免疫機(jī)制活化。過度活化的T淋巴細(xì)胞可通過Fas/FasL通路介導(dǎo)凋亡。常見病毒有EB病毒、單純皰疹病毒6、巨細(xì)胞病毒和細(xì)小病毒 B19[2]。Yosep Chong等人研究發(fā)現(xiàn)Torque teno病毒/Torque teno樣小病毒與HNL的發(fā)病有很強(qiáng)的相關(guān)性，也可能是發(fā)病病因之一[3]。該患者入院檢查EB病毒IgG 陽性，提示既往感染，可能與其HNL的發(fā)生有關(guān)。HNL的臨床表現(xiàn)主要為有痛或無痛的頸部淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱，少數(shù)患者伴有全身性淋巴結(jié)腫大、脾大、皮疹、關(guān)節(jié)痛、消瘦、盜汗、惡心、嘔吐[4]。該病亦可累及神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、腦脊髓炎、周圍神經(jīng)病、小腦性共濟(jì)失調(diào)以及震顫等，通常出現(xiàn)在病程的第1～5周[5]。本例患者病程中有一過性頭暈、頭痛，考慮與高熱有關(guān)，但不能完全除外HNL累及神經(jīng)系統(tǒng)，因頭暈、頭痛病程較短，未行相關(guān)檢查。HNL的實驗室檢查缺乏特異性，部分患者可出現(xiàn)白細(xì)胞下降、血沉及C反應(yīng)蛋白升高。淋巴結(jié)組織活檢為確診的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。該患者患病初行PET/CT考慮頸部腫大淋巴結(jié)為淋巴瘤，最終經(jīng)淋巴結(jié)活檢診斷為“組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎”，故HNL通過影像學(xué)如超聲、CT甚至PET/CT較難診斷，確診有賴于行淋巴結(jié)組織活檢。同時本病需與惡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌、淋巴結(jié)結(jié)核、單純性淋巴結(jié)炎、SLE等鑒別，避免誤診為惡性疾病，給患者造成思想負(fù)擔(dān)。HNL一般經(jīng)抗生素治療無效，激素治療有效，少數(shù)重癥患者可靜脈注射大劑量甲基強(qiáng)的松龍或免疫球蛋白，也有試用羥氯喹、依托泊苷及環(huán)孢素等的報道[5]。

HNL是一種相對良性的自限性疾病，多數(shù)在6個月內(nèi)自愈。但有文獻(xiàn)報道本病仍約有3.5%的復(fù)發(fā)率和1.7%的病死率[7]。本例患者入院后監(jiān)測血常規(guī)示三系下降，完善骨髓穿刺及相關(guān)檢查考慮繼發(fā)“噬血細(xì)胞綜合征”。HPS是由多種致病因素導(dǎo)致淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細(xì)胞因子所引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài)[8]。根據(jù)2009年美國血液病學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者有：(1)發(fā)熱；(2)PET/CT示脾大伴代謝增高；(3)血常規(guī)示三系減少；(4)肝功示AST升高；(5)骨髓穿刺涂片示吞噬細(xì)胞占0.5%，可見吞噬紅細(xì)胞及血小板現(xiàn)象；(6)鐵蛋白升高；(7)NK細(xì)胞活性減低，sCD25 升高；(8)甘油三酯升高，綜上“噬血細(xì)胞綜合征”診斷成立。本例患者經(jīng)過淋巴結(jié)活檢明確診斷HNL，排除感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病后考慮HPS繼發(fā)于HNL。

5 診療體會

(1)該患者為中年女性，主因“發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大”就診，疾病初期應(yīng)用抗病毒及抗炎治療后好轉(zhuǎn)，后再次出現(xiàn)高熱、頸部淋巴結(jié)迅速增大，伴乏力、畏寒、盜汗，伴頭暈、頭痛等，故HNL臨床表現(xiàn)多樣化、無特異性，易漏診、誤診，臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對該病的認(rèn)識。該病抗生素治療無效，需及早診斷，避免抗生素長期使用產(chǎn)生副作用。(2)HNL一般預(yù)后較好。有個案報道1例男性患者反復(fù)發(fā)熱伴淺表淋巴結(jié)腫大十余年仍一般狀態(tài)較好者[9]。但本例患者起病僅1個月就繼發(fā)“噬血細(xì)胞綜合征”，病情復(fù)雜及兇險，經(jīng)過積極激素、化療、人免疫球蛋白等治療后病情好轉(zhuǎn)，現(xiàn)隨訪至今病情穩(wěn)定，希望本次診療經(jīng)過能為臨床治療提供參考。(3)HNL可合并SLE、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征、橋本氏甲狀腺炎，還有進(jìn)展為其他疾病的可能性如SLE、自身免疫性肝炎、干燥綜合征、混合型結(jié)締組織病等。故對HNL患者應(yīng)監(jiān)測風(fēng)濕、免疫指標(biāo)，以明確是否合并自身免疫性疾病。對檢查結(jié)果陰性的患者亦應(yīng)隨訪，以免延誤病情。(4)自身免疫指標(biāo)陽性與陰性的HNL患者將來進(jìn)展為自身免疫性疾病的可能性有無差異，需要更大量病例的觀察與研究。