中醫藥治療對癌因性疲乏免疫功能影響的研究進展※

鄭子超 盧麗莎

癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue，CRF）是常見的影響腫瘤患者治療和生活質量的伴發癥，是造成大多數癌癥患者痛苦的問題之一。美國國立綜合癌癥網絡（National comprehensive cancer net?work，NCCN）將其定義為一種痛苦的、持續的、主觀的，有關軀體、情感或認知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動量不符，與癌癥或者癌癥的治療有關，并且妨礙日常功能[1]。據報道，CRF 的發病率為52%～90%[2]，CRF 可加劇患者的心理負擔，甚至可導致延長或暫緩抗腫瘤治療，嚴重影響患者的生活質量。CRF 出現于腫瘤發生、發展的各個階段，且長期存在于腫瘤治療后，其疲乏程度亦與腫瘤原發灶有一定的相關性[3]。隨著治療手段的提高和治療觀念的轉變，腫瘤患者的生存率及治愈率逐年提高，而如何提高患者生存質量已成為目前腫瘤的研究熱點之一。目前，西醫學對CRF 沒有特異性治療手段，主要分為非藥物和藥物措施，其中藥物性治療主要采用中樞興奮劑、皮質類固醇及抗抑郁藥，療效不確切且長期使用不良反應大，其安全性尚未得到證實。中醫藥干預治療可有效減輕患者疲乏癥狀且可提高生存質量[4]。近年來，運用中醫藥治療CRF 的研究多數從免疫功能著手，為臨床治療提供新的理論依據。筆者總結近年來中醫藥治療對CRF患者免疫功能影響的研究進展，概述如下。

1 CRF中醫病因病機

CRF當歸屬于中醫學“虛勞”范疇，其癥狀常被描述為“乏力、不想做任何事、不思飲食、失眠抑郁”等。“虛勞”病名首見于張仲景的《金匱要略》。陳無擇明確提出“三因學說”，CRF 的中醫病因、病機不外以下三種情況：一為內因，腫瘤為久病痼疾，人體正氣所不勝，損耗機體氣血津液，以致臟腑功能失調，在外表現為疲乏無力、不思飲食等癥狀；二為外因，機體外感六淫之邪，流溢四肢九竅，加之腫瘤患者正氣本虛，祛邪無力，外邪乘虛而入，加重疲乏癥狀；三為不內外因，腫瘤患者若經過手術、放化療等相關抗腫瘤治療，多損傷脾胃，致氣血化生無源，加之心理負擔較重，七情郁結，氣機不暢，肝失疏泄，久病及腎，損傷人體元陰元陽，致臟腑陰陽氣血失調，引起疲乏、倦怠等癥狀。總之，虛勞是以五臟虛損為特征的多種慢性疾病的總稱，以氣血陰陽虧虛、臟腑功能衰退，日久不復為主要病機。谷珊珊等[5]通過回顧分析11854例CRF患者的中醫證治規律，發現CRF 中醫辨證以虛證為主，治療多以補虛為主。正如《素問·三部九候論》所言“虛則補之”“損者益之”，虛勞的治療當以補益為基本原則[6]。

2 中醫藥的免疫調節作用

由于CRF 存在于腫瘤發生、發展及治療的過程中，現代腫瘤學已證實腫瘤的發生、發展與免疫功能密切相關，且抗腫瘤治療會損害人體正常免疫系統，減弱機體自身對腫瘤細胞的殺傷力，如此形成惡性循環，使CRF 存在于腫瘤發生、發展的各個階段。關于免疫機制研究，Dunn等[7-8]提出了腫瘤免疫編輯理論，即機體免疫系統可對腫瘤細胞進行識別、破壞，但同時部分腫瘤細胞因“免疫選擇”逃避免疫監視而存活，其理論核心是免疫系統不僅具有清除腫瘤細胞的作用，還起到促進腫瘤生長的作用。多項研究表明，可以通過免疫治療改善患者疲乏癥狀[9]。免疫系統由免疫器官、免疫細胞及免疫分子構成，具有免疫監視、免疫防御及免疫調控三大作用。《素問·刺法論》云：“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛。”疾病的發生、發展都是正邪交爭的結果，“正氣”相當于人體的免疫系統，正氣充盛，陰平陽秘，氣血充盈，則邪氣不能入；反之，若正氣虧虛，無力鼓邪外出，導致邪入臟腑經絡，陰陽失衡而發病。可見，調節免疫功能是治療CRF的關鍵。

2.1 從免疫器官角度調節CRF人體的免疫器官可分為中樞免疫器官和外周免疫器官，主要包括骨、胸腺、淋巴結、脾臟、黏膜相關淋巴組織等。其中脾和胸腺是人體重要的免疫器官，脾的白髓是淋巴細胞聚集的主要部位，主要包括大量的T 淋巴細胞（T 細胞）、B淋巴細胞（B 細胞）、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）等。胸腺所分泌的胸腺肽、胸腺五肽等活性物質具有免疫調節作用，胸腺肽類藥物廣泛運用于臨床腫瘤治療中，具有激活人體免疫應答及降低感染風險的作用。脾臟和胸腺是發生免疫應答及合成免疫活性物質的重要場所，其臟器指數的高低決定了免疫細胞增殖數量，從而表達了機體免疫功能的強弱[10]。歐陽明子[11]通過建立乳腺癌小鼠模型研究自制維康顆粒對腫瘤化療所引起的乳腺癌小鼠CRF的作用，結果表明維康顆粒對小鼠模型的脾指數與正常對照組比較有顯著提高，并且維康顆粒聯合化療可以顯著提高小鼠治療期間胸腺指數，增強T、B 淋巴細胞的增殖能力，從而增強小鼠的免疫功能狀態,具有良好的緩解CRF 的作用。關潔珊[12]研究表明，正元膠囊聯合化療的治療方案與單純化療比較，能增加化療后CRF小鼠的脾指數，使機體的免疫活性細胞來源增多，可增加荷瘤小鼠的運動耐力、減弱軀體疲勞感。劉元雪[13]采用H22荷瘤小鼠力竭游泳實驗造成CRF 模型，使用樓黃山復方干預，能夠顯著提高小鼠脾指數，延長小鼠的負重游泳時間，有效改善小鼠疲乏現象。

2.2 從免疫細胞角度調節CRF免疫細胞是指參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞，作為人體免疫系統的第三道防線，時刻保衛機體，抵抗抗原入侵、識別和清除人體異常細胞，穩定內環境。其中參與腫瘤調控的免疫細胞主要包括T 細胞、B 細胞、巨噬細胞、白細胞、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）、NK細胞以及髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）等[14]。其中針對改善CRF 的研究以T 淋巴細胞、NK細胞為主。

2.2.1 對T 淋巴細胞的調節作用 T 淋巴細胞具有免疫調節和介導炎癥反應的作用。T淋巴細胞根據其表面膜分子和生物學功能分為許多亞群，對淋巴細胞亞群的分析能夠反映腫瘤患者當前的免疫功能。其中CD3+反映機體整體的免疫狀態；CD4+和CD8+則分別起著促進機體免疫和抑制機體免疫的功能，其二者比值則動態反應機體的免疫平衡狀態。黃小玲[15]運用龜鹿二仙膠湯治療大腸癌CRF 患者33 例，研究結果表明治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的百分比水平均較治療前改善，且高于對照組，證實該方可提高機體免疫功能，減輕CRF 程度，改善患者生存質量。劉暢等[16]研究發現，肺巖寧方聯合抗瘤增效方可提高中晚期肺腺癌化療后的CD3+、CD4+、CD8+水平，可緩解疲乏程度，提高外周血淋巴細胞水平。張建軍等[17]研究證實，八珍湯加味可升高大腸患者癌術后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，有效改善大腸癌術后CRF 癥狀。李文濤[18]研究表明，調益三焦針灸法干預中晚期非小細胞肺癌CRF患者，可明顯緩解其疲乏癥狀，認為與其提高患者CD3+、CD4+、CD8+的計數含量，提高免疫功能有關。張瑩瑩等[19]研究表明，六君子湯可緩解宮頸癌輔助治療后的疲乏不適癥狀,減輕放、化療后的免疫抑制，可能與其提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平相關。免疫功能失調與CRF 發病有一定相關性，中醫藥治療通過提高T 淋巴細胞水平，重塑免疫微環境，從而緩解腫瘤患者CRF癥狀。

2.2.2 對NK細胞的調節作用 NK細胞是一種獨特的淋巴細胞，與其他免疫細胞不同的是，其殺傷活性無MHC限制，無需特異性抗原刺激即可殺死靶細胞。史永亮等[20]研究認為，腸益煎聯合化療方案對比大腸癌術后單純輔助化療方案，可顯著降低觀察組治療后的疲乏量表評分，且觀察組的NK 細胞水平高于治療前水平。夏小健等[21]研究氣血舒服散治療氣血兩虛證CRF 患者，結果顯示患者的NK 細胞水平呈上升趨勢。李正等[22]將90 例非小細胞肺癌CRF 患者隨機分為對照組和治療組，其中對照組給予介入化療GP 方案，治療組在此基礎上加用益氣養陰方，治療后發現治療組的疲乏量表總評分遠低于對照組，且NK 細胞活性高于同期對照組，可有效改善患者免疫水平，減輕CRF癥狀。吳輝淵等[23]納入120例中晚期肺癌CRF患者，探討熱敏灸對CRF 的治療效果，結果顯示可降低RPFS總評分各維度評分并提高NK細胞數，從而達到緩解臨床癥狀，提高機體修復力的目的。NK 細胞作為機體免疫系統的重要組成部分，憑其獨特的抗腫瘤機制，在腫瘤免疫中發揮重要的作用。有證據表明，放化療會加速惡性腫瘤患者免疫功能的下降，加重疲乏癥狀，其表現為NK細胞活性下降，因此通過中醫藥手段可擴增NK 細胞數量，提高NK 細胞活性，有效改善CRF。

2.3 從免疫分子角度調節CRF免疫分子是廣義上具有免疫能力的物質，包括免疫球蛋白、細胞因子、補體等。針對CRF患者，中醫藥對免疫分子起著不同的調節作用。李志明[24]納入腸癌脾腎虧虛型CRF 患者150例，評估疲乏和血清細胞因子水平之間的相關性，治療組予健脾益腎中藥，結果發現治療組INF-γ、IL-2、Th1/Th2 水平均較對照組顯著升高，疲乏癥狀改善明顯，提示CRF 發生與免疫分子水平有一定相關性，且通過中醫治療可糾正Th1/Th2失衡來治療CRF。另有研究表明，參麥注射液[25]、阿膠黃芪口服液[26]等中成藥可提高人體免疫力，緩解CRF 患者疲乏癥狀，認為其作用機制可能與增加人體免疫球蛋白IgA、IgM、IgG含量相關。王虛實等[27]將100例宮頸癌伴疲乏患者隨機分為對照組和治療組，對照組行TP 新輔助化療方案，治療組在對照組治療基礎上加口服西黃丸，12 周后評價治療效果，結果治療組患者疲乏及生存質量評分均較前下降，且各項評分優于對照組；兩組血清IgA、IgM 水平均較本組化療后降低，但治療組高于對照組，提示TP 新輔助化療可導致晚期宮頸癌患者免疫功能抑制，而加用西黃丸可在一定程度上改善免疫抑制，增強體液免疫，提高患者預后，從而減輕CRF。陳丹等[28]發現隔姜灸關元、氣海穴可通過糾正失衡的炎癥因子（IL-1、TNF-α、TGF-β）以改善晚期肝癌患者的疲乏及營養狀況。游怡[29]研究發現，扶正解毒方聯合針刺可上調免疫球蛋白水平，能有效改善腸癌術后輔助化療的疲乏癥狀，認為與其激活體內免疫分子，抑制腫瘤細胞增殖有關。健脾類方劑治療CRF的Meta 分析顯示[30]，基于益氣健脾治療CRF 可提高Th1細胞因子水平，并降低Th2含量，達到免疫平衡狀態，從而改善CRF臨床癥狀。

3 小結與展望

綜上所述，現階段研究表明，免疫功能低下與CRF 發病呈正相關關系，兩者互為因果，互相影響。當機體免疫功能低下時，隨之而來就是疾病的發生、發展，伴隨疾病的進展，患者CRF 的癥狀會進一步加重。因此改善患者免疫功能是解決CRF 的有效手段之一。中醫藥治療CRF主要通過調節免疫器官、免疫細胞及免疫活性物質來鼓舞人體正氣，從而改善免疫抑制功能、調節免疫紊亂，重塑免疫微環境，有效緩解CRF 臨床癥狀。從目前研究來看，基礎研究相對較少，其具體作用機制及治療靶點尚未明確，因此需要深化機制探討的基礎研究，為中醫藥治療CRF提供有力證據。