雙膦酸鹽治療骨質疏松相關不良反應研究進展

田欣 周波

關鍵詞：骨質疏松癥，雙膦酸鹽，不良反應

【中圖分類號】 F763 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）06--02

1前言

骨質疏松癥目前已成為一種非常常見的疾病，特別是在中老年人群中，研究結果顯示在歐洲約有3000多萬人患有骨質疏松癥[1]，而在2019年中國進行流行病學調查結果顯示老年人中骨質疏松癥患病率達到32%[2]。無論是在國內還是國外的臨床指南中雙膦酸鹽（BPs）在骨質疏松癥的治療方面都占有重要的地位，特別是對于高骨折風險的患者。而BPs作為治療骨質疏松的重要藥物其安全性是相對較好的，但在患者中仍時有不良反應的發生。BPs的不良反應主要包括：消化道癥狀、低鈣血癥、急性相反應、腎臟毒性、心律失常、下頜骨壞死、非典型骨折、眼部不良反應[3，4]。為加深對BPs相關不良反應的認識，本文就BPs治療骨質疏松中的不良反應作一綜述。

2雙膦酸鹽作用機制及種類

目前在臨床醫學中用作藥物的所有BPs都具有兩個P-C鍵，通過一個碳鍵連接形成具有由P-C-P鍵組成的核心結構的BPs[5]。BPs根據側鏈結構不同分為含氮BPs如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽、帕米膦酸鹽和唑來膦酸等和不含氮BPs如依替膦酸鹽、氯膦酸鹽和替魯膦酸鹽等[6]。對于含氮BPs，對破骨細胞介導的骨吸收的抑制是通過抑制法尼基焦磷酸合酶（FPPS）介導的，FPPS是甲氧戊酸途徑的關鍵酶，抑制該酶會導致法尼基焦磷酸（FPP）和香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）的減少，從而導致信號轉導蛋白如Rac、Ras和Rho的異戊二烯化作用降低，進而導致破骨細胞功能喪失，從而降低骨質疏松患者的骨折風險[7]。

3不良反應

3.1上消化道癥狀

在口服BPs制劑如阿侖膦酸鹽中惡心、嘔吐、上腹痛和消化不良的消化道癥狀較為常見，這些癥狀主要與BPs引起的上消化道粘膜刺激有關[8]。而為了減少消化道癥狀故在口服BPs的藥品說明書中建議在清晨用180至240ml水送服，并且在服藥后至少30分鐘之內和當天第一次進食前避免躺臥[9]。

3.2低鈣血癥

低鈣血癥也是使用BPs的一個較為常見的不良反應。在HORIZON研究中，49例使用唑來膦酸治療絕經后骨質疏松的患者出現一過性和無癥狀性低鈣血癥[10]。一般來說在用藥前服用足夠的維生素D和鈣補充劑，可以避免或減輕BPs引起的低鈣血癥[11]。

3.3急性相反應

Adami等人發現PAGET骨病患者使用BPs會出現一過性的發熱以及C反應蛋白的升高，且這些癥狀在2-3天后消失，以上變化與感染和炎癥疾病患者的急性相反應（APR）相似，此后進一步觀察到APR主要見于靜脈輸注含氮BPs的患者中。APR的發生率在各個研究結果中不等，大約20-60%[12，13]。而目前關于APR影響因素中發現APR在年輕參與者、亞洲人和低25-羥維生素D水平者中更常見，而在使用非甾體類抗炎藥的人、吸煙者、糖尿病患者和既往有BPs使用史者中較少見[14]。

3.4腎臟毒性

在一些使用BPs的患者中也會誘發腎功能損害。盡管在所有BPs都可能導致腎功能損傷，但目前的研究表明唑來膦酸及帕米膦酸鹽更容易引起腎毒性。大多數關于BPs相關腎毒性的研究主要是針對腫瘤骨轉移患者，這可能是由于腫瘤患者使用BPs的劑量及頻次較骨質疏松患者更大、更頻繁有關，同時這些患者更可能同時聯用其他可以引起腎毒性的藥物如化療藥物等[15]。目前關于BPs腎毒性的機制仍不明確，有研究發現通過發生腎毒性的患者進行腎穿刺活檢發現腎小管細胞中發現Ki-67表達增加，這也意味著腎小管損傷[16]。這可能是通過BPs抑制FPPS抑制甲氧戊酸途徑的結果[17]。

3.5心律失常

在7765名患者HORIZON研究中，隨機分配到唑來膦酸的骨質疏松女性也比安慰劑的女性觀察到的房顫發生率高。此外，一項針對臺灣患者的回顧性隊列研究表明，與未接受BPs的骨質疏松癥對照組相比，接受含氮BPs（阿侖膦酸鹽，唑來膦酸，帕米膦酸鹽和伊班膦酸）的骨質疏松癥患者發生心房顫動和心力衰竭的風險更高[18]。目前大多數認為其潛在機制包括通過降低血清鈣和磷酸鹽水平產生致心律失常作用、釋放促炎細胞因子以及通過誘導鋅依賴性基質金屬蛋白酶影響心房重構等[19]。

3.6下頜骨壞死

下頜骨壞死是長期使用BPs相關的嚴重并發癥[20]。BPs誘導的下頜骨壞死的發病機制包括骨重塑延遲、抑制血管生成、軟組織愈合延遲、巨噬細胞活性受損和炎癥增加。先前的研究還表明，BPs誘導的下頜骨壞死可以通過各種非手術干預來改善，包括表皮生長因子，血小板衍生生長因子，類黃酮，磷酸鈣，低水平激光治療，siRNA（Small interfering RNA）轉染和特立帕肽[21]。

3.7非典型骨折

在接受BPs治療的患者中，出現了轉子下和股骨干區域異常脆性骨折的病例報告，即所謂的股骨非典型骨折（AFF）。AFF的發病機制很復雜，既往的研究分析可能與股骨幾何形狀、BPs導致骨更新減少或遺傳因素等有關。目前為了減少AFF的發生，提出了“藥物假期”這一概念，其是指在BPs治療幾年后暫停使用，這是因為有研究發現當暫停BPs治療時，AFF風險大大降低，其他骨折的風險沒有大幅增加[22]。

3.8眼部癥狀

BPs眼部癥狀是罕見的副作用，發生在不到1%的患者中，結膜炎是BPs最常見的眼部副作用，其次是葡萄膜炎和硬化炎。它們可能歸因于γδT細胞的激活，進而促進Th17細胞產生IL-17，尤其是在患有潛在甲狀腺疾病或自身免疫的患者中，可能會發展為明顯的葡萄膜炎。

4小結與展望

BPs目前被認為是療效佳、安全性及耐受性好的一類抗骨質疏松的藥物，但其仍會出現消化道癥狀、低鈣血癥、急性相反應、腎臟毒性、心律失常、下頜骨壞死、非典型骨折、眼部癥狀等不良反應，這些不良反應會影響患者身心健康同時也會降低使用BPs的依從性。對于進一步明確上述不良反應的發生機制以及如何減少相關不良反應的發生這都是接下來的相關研究需要進一步解決的問題，解決上述問題對于臨床上如何正確應用BPs以及解決患者使用BPs的顧慮至關重要。

參考文獻：

[1] WILLERS C，NORTON N，HARVEY N C，et al.Osteoporosis in Europe：a compendium of country-specific reports[J].Archives of osteoporosis，2022，17（1）：23.

[2] 中國骨質疏松癥流行病學調查及“健康骨骼”專項行動結果發布[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2019，12（04）：317-8.

[3] 夏維波，章振林，林華，et al.原發性骨質疏松癥診療指南（2017）[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（03）：281-309.

[4] RUSSELL R G.Bisphosphonates：the first 40 years[J].Bone，2011，49（1）：2-19.

[5] FARRELL K B，KARPEISKY A，THAMM D H，et al.Bisphosphonate conjugation for bone specific drug targeting[J].Bone Rep，2018，9：47-60.

[6] CREMERS S，DRAKE M T，EBETINO F H，et al.Pharmacology of bisphosphonates[J].Br J Clin Pharmacol，2019，85（6）：1052-62.

[7] YAMAMOTO K，KISHINO M，NAKAMURA S，et al.Symptoms and Upper Gastrointestinal Mucosal Injury Associated with Bisphosphonate Therapy[J].Intern Med，2019，58（8）：1049-56.

[8] LARZILLIèRE I，GARGOT D，ZLEIK T，et al.[Esophagitis associated with the use of alendronate][J].Gastroenterol Clin Biol，1999，23（10）：1098-9.

[9] BLACK D M，DELMAS P D，EASTELL R，et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J].N Engl J Med，2007，356（18）：1809-22.

[10] TAKADA J，IBA K，YAMAMOTO O，et al.Early adverse events after the first administration of zoledronic acid in Japanese patients with osteoporosis[J].J Bone Miner Metab，2021，39（5）：903-10.

[11] BLACK D M，REID I R，NAPOLI N，et al.The Interaction of Acute-Phase Reaction and Efficacy for Osteoporosis After Zoledronic Acid：HORIZON Pivotal Fracture Trial[J].J Bone Miner Res，2022，37（1）：21-8.

[12] SIEBER P，LARDELLI P，KRAENZLIN C A，et al.Intravenous bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis：safety profiles of zoledronic acid and ibandronate in clinical practice[J].Clin Drug Investig，2013，33（2）：117-22.

[13] REID I R，GAMBLE G D，MESENBRINK P，et al.Characterization of and risk factors for the acute-phase response after zoledronic acid[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（9）：4380-7.

[14] DE ROIJ VAN ZUIJDEWIJN C，VAN DORP W，FLORQUIN S，et al.Bisphosphonate nephropathy：A case series and review of the literature[J].Br J Clin Pharmacol，2021，87（9）：3485-91.

[15] MARKOWITZ G S，APPEL G B，FINE P L，et al.Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate[J].J Am Soc Nephrol，2001，12（6）：1164-72.

[16] PERAZELLA M A，MARKOWITZ G S.Bisphosphonate nephrotoxicity[J].Kidney Int，2008，74（11）：1385-93.

[17] FAZMIN I T，HUANG C L，JEEVARATNAM K.Bisphosphonates and atrial fibrillation：revisiting the controversy[J].Ann N Y Acad Sci，2020，1474（1）：15-26.

[18] SARIN J，DEROSSI S S，AKINTOYE S O.Updates on bisphosphonates and potential pathobiology of bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis[J].Oral Dis，2008，14（3）：277-85.

[19] BLACK D M，CONDRA K，ADAMS A L，et al.Bisphosphonates and the risk of atypical femur fractures[J].Bone，2022，156：116297.

[20] LONDON N J，GARG S J，MOORTHY R S，et al.Drug-induced uveitis[J].J Ophthalmic Inflamm Infect，2013，3（1）：43.

[21] LIANG D，SHAO H，BORN W K，et al.Connection betweenγδT-cell-and Adenosine-Mediated Immune Regulation in the Pathogenesis of Experimental Autoimmune Uveitis[J].Crit Rev Immunol，2018，38（3）：233-43.

[22] GENDELMAN O，TRIPTO-SHKOLNIK L，VERED I，et al.Bisphosphonates Related Ocular Side Effects：A Case Series and Review of Literature[J].Ocul Immunol Inflamm，2021：1-5.

作者簡介：田欣（1996-），女，漢，湖南婁底人，住院醫師，碩士研究生（在讀），研究方向：內分泌代謝。

通訊作者：周波（1968-） 男 漢 重慶人 主任醫師 博士 研究方向：內分泌代謝。