基于BTK的抗腫瘤靶向藥物研究進展

曹小偉

關鍵詞：BTK;靶向藥物;B細胞

【中圖分類號】 F763 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）06--01

BTK屬于膜結合蛋白，在B細胞的生長發育過程中，BTK全程參與，尤其是在它的影響下，惡性B細胞的繁殖得到加快。BTK不僅在B細胞擴散中發揮著不可忽視的作用，也是當前臨床治療癌癥的熱點[1]。

1 不可逆BTK抑制劑

1.1 依魯替尼

依魯替尼的IC50值是0.5nmol·L-1，是第一個合規使用的BTK抑制劑，當前已經被應用于慢性淋巴細胞白血病（CLL）等疾病治療中，患者可以直接口服。依魯替尼不僅能夠對BTK的活性進行不可逆的抑制，使得B細胞死亡，其還能夠在Tyr223處的自磷酸化，進而有效的限制BTK活化。此外，由于依魯替尼還會抑制Tec家族的其他激酶，所以在臨床治療中可能會造成患者出血、皮疹等不良反應，最終患者無法耐受而停藥。

1.2 阿卡替尼

阿卡替尼的IC50值是0.5nmol·L-1，其對于BTK的選擇性和抑制性更高，患者服用之后能夠有效減少產生的不良反應。該藥物已經在2017年的時候被FDA批準上市，且已經投入到套膜細胞淋巴瘤的臨床治療中。由于該藥物在一定的濃度之下，只對BTK、BMX和ERBB4有效果，所以在實際的使用過程中特異性更高。當前，阿卡替尼已經被用于治療卵巢癌等疾病試驗中。全球已有40多個國家完成了臨床試驗[2]。

1.3 澤布替尼

澤布替尼相比上面兩種藥物脫靶更少，對患者造成的不良反應更小。澤布替尼在美國已于2019年11月批準上市，主要的治療對象是已經接受過化療的套細胞淋巴瘤成年患者。澤布替尼不含有嘧啶環，所以對于細胞的脫靶效應較好，患者服用后的治療效果也更好。同時，澤布替尼有濃度依賴性，研究人員發現其在動物試驗中表現出較好的口服生物利用度。已有數據統計得知，該藥物在對于套細胞淋巴瘤的臨床Ⅱ期試驗中，客觀緩解率達到了84%。

1.4 替拉魯替尼

替拉魯替尼的IC50值是2.2 nmol·L-1，也屬于口服的BTK抑制劑，藥物原理是阻斷Tyr 223位的自磷酸化，進而達到抑制BTK的目的。當前，替拉魯替尼已經被投入到CLL疾病的治療試驗中。同時，其已經在2020年2月的時候被日本批準上市。

1.5 Evobrutinib Evobrutinib

Evobrutinib Evobrutinib帶有依魯替尼丙烯酰胺親電中心的類似物，母核氨基嘧啶基團作為鉸鏈結合劑，與殘基Thr 474、Glu475和Met477結合，親脂性環戊基與Cys481共價結合，進而發揮治療作用。同時，研究人員在藥物試驗中發現其安全性較高，能有效的緩解患者疾病癥狀，產生的不良反應較少。

2 可逆BTK抑制劑

2.1 GDC-0834

GDC-0834的體外IC50值為0.006μmol·L-1，對BTK以外的受體無活性。在臨床試驗中，該藥物不僅會抑制BTK的活性，還被視為風濕性關節炎的潛在治療藥物。由于在其原理作用下，能夠讓Tyr551移動18?的距離，四氫苯并噻吩部分結合在由Leu542、Val546、Ser543和Tyr551殘基組成的親脂性口袋中，三取代噻吩及相鄰酰基的吸電子效應，所以在臨床試驗中還能顯著的穩定患者的代謝水平，降低多種不穩定風險。

2.2 Fenebrutinib

Fenebrutinib在臨床試驗中，也能夠有效抑制B細胞的活化，減少惡性B細胞的生長和繁殖。藥物原理為中心吡啶酮同鉸鏈結合，吡啶酮羰基和側鏈苯胺NH與Met477以氫鍵形式結合，羥甲基取代之后可以進一步提高其活性。Fenebrutinib的耐受性較好，患者的不良反應較低。

2.3 ARQ-531

ARQ-531具有ATP競爭性，其IC50值為0.39nmol·L-1。它不僅能抑制BCR-BTK信號通路，還對Cys481突變細胞株發出的信號有作用。但是，ARQ-531并不能夠和Cys481形成共價鍵。當前，圍繞ARQ-531正在開展3+3劑量爬坡等臨床研究，從而全面評估其對于患有CLL等疾病患者的安全性和療效。

2.4 4-氨基喹啉-3-甲酰胺衍生物

該藥物能夠有效的抑制BTK和細胞Tyr223自磷酸化，并且對Cys481突變的BTK蛋白也有一定的作用。其原理是以4-氨基喹啉-3-甲酰胺為母核，氟基團的引入進一步提高了代謝的穩定性。核心部分和BTK的鉸鏈區之間形成多個氫鍵，彼此互相作用;甲氧基取代的吲唑基團占據BTK的親脂性結合口袋。

結語：不可逆BTK抑制劑存在易脫靶、耐藥性不高等情況，在選擇性方面有待進一步優化。可逆BTK抑制劑雖然耐藥性提升，但代謝穩定性方面還有待進一步研發。這兩點可作為藥物未來研究方向。

參考文獻：

[1] WANG Q， PECHERSKY Y， SAGAWA S， et al. Structural mechanism for Bruton’s tyrosine kinase activation at the cell membrane [J]. PNAS， 2019， 116（19）： 9390-9399.

[2] FENG Y F， DUAN W M， CU X C， et al. Bruton’s tyrosine kinase（BTK） inhibitors in treating cancer： A patent review （2010-2018） [J]. Expert Opin Ther Patents， 2019， 29（4）： 217-241.