布洛芬及其衍生物的合成進(jìn)展

關(guān)鍵詞：布洛芬;衍生物;合成

【中圖分類號(hào)】 F763 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）06--01

布洛芬是新一代的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，化學(xué)名為2-（4-異丁基苯基）丙酸。其相較于阿司匹林來(lái)說(shuō)，不論是解熱、鎮(zhèn)痛，還是消炎的效果都更好，且也未有較大的副作用。自從上世紀(jì)末期該藥正式上市以來(lái)，發(fā)展非常快，現(xiàn)階段已經(jīng)成為具有最大生產(chǎn)量與使用量的一種消炎解熱鎮(zhèn)痛藥物，全球每年的產(chǎn)量在萬(wàn)噸以上。現(xiàn)階段，有很多與之相關(guān)的研究報(bào)道，內(nèi)容涉及工藝改進(jìn)、新工藝、拆分或不對(duì)稱合成獲得其手性體、其衍生物等。對(duì)此，筆者針對(duì)布洛芬及其衍生物的合成進(jìn)展作一綜述。

1.布洛芬的合成

1.1轉(zhuǎn)位重排法。現(xiàn)階段，使用較多的一種方法就是芳基l，2-轉(zhuǎn)位重排法。將無(wú)水三氯化鋁同2-氯丙酰氯發(fā)生反應(yīng)，再借助異丁苯予以酰化，這一工藝的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)產(chǎn)生較大的腐蝕性，也未有較高的能耗。曲浩，劉昆霖[1]把原工藝中的氧化氫以布洛芬鋅代替，讓重排反應(yīng)成為了相液體回流反應(yīng)，不僅降低了反應(yīng)溫度，縮短了時(shí)間，且操作起來(lái)也更加簡(jiǎn)單，具有很高的穩(wěn)定性，粗品布洛芬以類白色為主，同時(shí)還對(duì)布洛芬鋅的制備方法進(jìn)行了報(bào)道。

1.2醇羰基化法。在目前諸多的工藝路線中，最先進(jìn)的一種無(wú)疑是醇羰基化法。吉遠(yuǎn)輝，黃誼平[2]將鈀或鉑當(dāng)作催化劑，證實(shí)其優(yōu)點(diǎn)非常多，包括反應(yīng)速率快、選擇性高以及高效等。

1.3鹵代烴羰基化法。早在上世紀(jì)中后期就有鹵代烴羰基化法的相關(guān)報(bào)道，但其具有一定缺點(diǎn)，主要體現(xiàn)在操作起來(lái)比較復(fù)雜。房辰晨，孫敬蒙[3]把鈀作為催化劑，將乙醛與異丁苯的混合物滴入到異丁苯和氯化鋅中，再把氯化氫氣體通入，做水洗與干燥處理，最后再對(duì)得產(chǎn)物進(jìn)行真空蒸餾。

1.4烯烴加氫法。隋志剛[4]指出在Lewis酸的催化下，異丁苯和丙酮酸甲酯又或是乙酯將2- 芳基乳酸酯縮合生成。

1.5環(huán)氧丙烷重排法。高燕珊[5]指出將異丁基苯乙酮和硫葉立德進(jìn)行反應(yīng)，再借助無(wú)水氯化鋅又或是無(wú)水氯化錫進(jìn)行催化，重排得2-（對(duì)異丁基苯基）丙醛。

2.布洛芬衍生物的合成

孫煜姣[6]重點(diǎn)研究了布洛芬鈉鹽二冰合物配置方法，具體操作為：把2-乙基己酸鈉的雙蒸水溶液滴入布洛芬的四氫呋喃（THF） 溶液中，溫度控制在28攝氏度，均勻攪拌，其時(shí)間不得少于6h。然后，過(guò)濾，將THF蒸去后獲取糖漿狀液體，然后同丙酮進(jìn)行融合，充分?jǐn)嚢枰粋€(gè)小時(shí)，洗滌丙酮，并抽干，通過(guò)45～50℃真空干燥處理后獲取產(chǎn)品。李春霆[7]重點(diǎn)分析布洛芬精氨酸鹽配置方法：將布洛芬融入無(wú)水乙醇中，在室溫與攪拌的雙重影響下，把精氨酸慢慢地融入到這一溶液中，然后添加適量無(wú)水乙醇，慢慢攪拌，直到溶液變成透明狀，慢慢地?cái)嚢瑁缓蟊銜?huì)出現(xiàn)渾濁，再攪拌幾個(gè)小時(shí)過(guò)濾，冷無(wú)水乙醇洗兩次，50℃進(jìn)行干燥處理，獲取白色產(chǎn)物。Omorogie Martins O等[8]研究了一種獨(dú)特的配置方法，具體操作為：把布洛芬同95%的乙醇相融合，充分?jǐn)嚢瑁⑻砑舆m量的精氨酸，慢慢加熱，攪拌反應(yīng)半小時(shí)后，室溫狀態(tài)下慢慢冷卻析晶，抽濾，50℃干燥，獲取產(chǎn)物。這一調(diào)配的方法優(yōu)勢(shì)在于，無(wú)需添加其他溶液進(jìn)行稀釋，也不需要使用冰箱進(jìn)行冷卻。Gy?ngy?si Alexandra[9]重點(diǎn)研究了布洛芬的乙胺和乙二胺鹽的制備和表征，將適量乙胺水溶液溶同95%乙醇相融合，通過(guò)冰水浴冷卻，添加布洛芬，密封攪拌一個(gè)半小時(shí)，自然恢復(fù)便可獲取布洛芬乙胺鹽的無(wú)色晶體和白色粉末。郭雅麗，王競(jìng)[10]重點(diǎn)分析了布洛芬的酰氯與二乙胺基Z醇發(fā)生酯化反應(yīng)生成化合物，再選擇在丙酮中融入溴甲烷，出現(xiàn)酯化反應(yīng)，從而獲取化合物;再在丙酮中融入溴甲烷生成季銨化合成布洛芬的季銨鹽衍生物。研究指出，布洛芬2-（3，5，6-三甲基）吡嗪酯及其鹽酸鹽的制備：2，3，5，6- -四甲基吡嗪（川芎嗪）通過(guò)自由基溴化獲取2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，再同布洛芬在三乙胺/丙酮中反應(yīng)得5，最終獲取5的鹽酸鹽。相關(guān)研究借助商品脂肪酶NOVOZYM 435催化布洛芬和未保護(hù)的僅- -甲基- -D- 葡萄糖苷的直接酯化，制得6--（a一甲基-D-葡萄糖苷）-布洛芬明。6--（a-甲基-D-葡萄糖苷）-布洛芬（12）的腸胃不良反應(yīng)較低，且可強(qiáng)化抗炎能力。相關(guān)研究重點(diǎn)分析了廣譜抗病毒藥三氮唑核苷利巴韋林與布洛芬的酰氯在吡啶中反應(yīng)合成布洛芬三氮唑核苷酯。布洛芬三氮唑核苷酯同布洛芬一樣具有消炎、解熱、鎮(zhèn)痛的功效，且抗病毒功效同三氮唑核苷較為接近。

結(jié)語(yǔ)：布洛芬在臨床上的使用時(shí)間已有三十多年，作為一種最經(jīng)典的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，其具有確切的療效，也是少有的規(guī)模在萬(wàn)噸以上的藥物，故臨床地位無(wú)可取代。但和很多非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥相同，其也具有一定的副作用，即刺激胃腸道，所以必須深入研究布洛芬衍生物和制劑，以促進(jìn)其療效與靶向性的提高，將副作用有效減小。

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[2]吉遠(yuǎn)輝，黃誼平，張茂，程龍.布洛芬-乙醇-水混合物相分離機(jī)制的分子模擬研究[J].中國(guó)科學(xué)：化學(xué)，2021，51（12）：1671-1679.

[3]房辰晨，孫敬蒙，盧美彤，張煒煜.基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念優(yōu)化布洛芬雙釋雙層片的處方工藝[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2021，40（09）：1237-1242.

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作者簡(jiǎn)介：謝文娜（1988.03），女，漢族，山東省單縣，講師，碩士，藥物合成方向