臨床研究的組織形式及其特征研究

胡志民，賈曉峰，萬佳林

（1.中國科學院大學公共政策與管理學院，北京 100049；2.北京協和醫學院衛生健康管理政策學院，北京 100730；3.中國科學技術信息研究所，北京 100038）

臨床研究是指在人體開展的觀察性或干預性的醫學研究［1］。2020 年以來，新冠疫情造成了嚴重全球危機，快速推動疫苗、診斷試劑、治療藥物的研發上市是各國家、國際組織關注的焦點，而臨床研究是研發過程中的必經和限速環節。一直以來，臨床研究具有投入大、實施難、周期長、風險高等特點。在常規藥物研發中，新藥在臨床研究階段平均耗時約為4～6 年、需要費用平均2 億美金、成功率僅約為10%左右［2］。雖然聯合組織是較為公認的臨床研究組織形式［3］，如2020 年世界衛生組織應對新冠疫情聯合43 個國家500 家醫院組織了1.2 萬人臨床試驗［4］，但建立適合本國國情的、更為優效的臨床研究聯合組織形式仍需進一步研究，其對于未來高效率開展研究應對傳染病和慢病威脅具有重要意義［5］。本文對于典型臨床研究組織形式及特征進行分析，探索提出適合我國的臨床研究網絡發展路徑，為未來我國臨床研究效率和質量提升提供理論參考。

1 典型國家臨床研究主要組織形式

高質量臨床研究需要科學的設計、嚴格的質控、大規模人群、長期跟蹤和多中心共同參與實施，具有技術難度高、資金需求量大、質控困難、管理協調工作量大等特點。美國、英國等國家采用多層級網絡結構作為臨床研究組織形式，稱為“臨床研究網絡（clinical research network，CRN）”，但具體形式多樣，包括如綜合臨床研究網絡、專病臨床研究網絡。在國家層面設置綜合型臨床研究網絡以英國最為典型；專病臨床研究網絡以美國較為典型，如美國癌癥、艾滋病等專病臨床研究網絡。采用臨床研究網絡組織形式可以有效集成研究資源、協同研究主體、規范研究過程、集成化協同開展研究、高效推動成果轉化應用，提升臨床研究的效率和質量。

1.1 綜合臨床研究網絡的主要特征

英國臨床研究網絡（UK-CRN）是國家綜合臨床研究網絡的典型代表，在兒科疾病研究［6］、傳染病、慢病等健康保健各領域研究中發揮重要作用［7］。作為英國國家臨床研究的主要組織形式，UK-CRN自2004 年成立以來為臨床研究提供了基礎設施與條件，匯聚了研究資源（研究機構和研究人員），實現了研究的有效管理和協調。其依托英國國家健康服務體系（National Health Service，NHS），主要接受國家衛生研究院（National Institute for Health Research，NIHR）的經費支持［8］，從實施效果看，有效縮短了臨床研究的受試者招募和研究準備時間，提升了臨床研究管理與監管，實現了臨床試驗單元的合作與協調。UK-CRN 成立以來，其招募臨床研究受試者的數量、開展臨床研究項目的數量和效率均持續快速提升，其中2018/2019 財年增加招募受試對象達87 萬人，比2014/2015 財年的60 萬人增加了45%；承接公司資助臨床研究項目數量從2013/2014 年的623 項到2018/2019 年的740 項，增幅18.8%；受試者招募時間平均縮短46%以上［9］。作為較為成熟的國家綜合型臨床研究網絡組織形式，UK-CRN 主要有如下方面的特點：

（1）國家健康服務體系是臨床研究網絡的基礎依托。英國國家健康服務體系是臨床研究網絡的基礎性結構和環境，支撐了臨床研究的實施以及研究成果的轉移轉化，主要從3 個方面提供基礎性支撐［10］：（1）NHS 的臨床電子信息系統，可以通過信息化鏈接，實現高效率的協調，為大規模研究的開展提供基礎，使研究結果更具代表性和可重復性［11］；（2）NHS 環境下的標準化診療基礎，NHS基于全民公費醫療服務提供相對標準化的、一致性的護理和診療方案，為臨床研究的實施提供標準化前提；（3）依托NHS 形成的扁平化的CRN 結構使得較小研究機構也可以集中大規模研究資源開展臨床研究，形成活躍的研究文化，提升臨床研究的總體活躍度。

（2）形式多樣但整體協同的多層級網絡結構。英國臨床研究網絡結構呈現出形式多樣但整體協同的特征。從地理區域分布上看，英國在蘇格蘭、英格蘭、北愛爾蘭和威爾士地區均建立了各自的地區臨床研究網絡，在整個國家層面以聯盟（collaboration）形式鏈接4 個地區臨床研究網絡［12］。在研究領域方面，4 個地區臨床研究網絡下屬按研究領域分為若干子網絡，英格蘭、北愛爾蘭、蘇格蘭、威爾士臨床研究網絡分別覆蓋31 個、9 個、7 個、9 個領域子網絡，且領域子網絡不斷新增變化，如2007 年以來英格蘭北部地區內鏡臨床研究網絡逐漸形成。總體看，英國臨床研究網絡的組織形式多樣、也較為靈活，但總體基于整體、協同的建設原則。

（3）政府與市場的雙牽引。臨床研究是資源密集型的研發活動，從資金牽引看，英國臨床研究網絡從財政和市場均獲得資金。政府財政資金方面，英國臨床研究網絡主要從國家衛生研究院獲得較為穩定的研發資金，其中于2017/2018 財年支出2.52億英鎊項目經費［13］；此外，仍有相當的比例的研究項目來自公司。2018/2019 財年英國臨床研究網絡開展的研究項目中來自生命科學公司的研發項目數約占69%，商業合同研究經費占比32.4%（2020/2021財年）。

（4）臨床研究單元（clinical trial units,CTU）是臨床研究的主要實施主體。臨床研究單元是英國臨床研究網絡基層的組織結構，但同時卻是臨床研究具體實施主體。CTU 采用注冊制形式，是定位于開展標準化、高質量臨床試驗的專業機構，由英國臨床研究網絡聯盟進行授權注冊，主要職能是設計實施臨床試驗，同時也在統計、流行病學等方法學方面以及臨床研究協同方面提供技術指導。目前英國臨床研究網絡聯盟旗下注冊了共計69 個臨床研究單元；臨床研究單元之間也形成橫向網絡結構，用于交流分享研究以及相互間技術支持，目前全國的53 個研究單元間形成了橫向的網絡鏈接。

1.2 專病臨床研究網絡的主要特征

在國家層面，按照專病設置臨床研究網絡的主要有美國和加拿大，其中美國最為典型，如美國癌癥臨床研究網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、藥物濫用治療臨床研究網 絡（National Drug Abuse Treatment Clinical Trials Network）、艾滋病臨床研究網絡（HIV/AIDS Clinical Trials Networks）、罕見病臨床研究網絡（Rare Diseases Clinical Research Network,RDCRN）、阿爾茨海默病臨床研究網絡等。眾多專病臨床研究網絡組織方面有如下方面特征：

（1）由學界發起形成的扁平化科研網絡。美國的專病臨床研究網絡多是由學界基于研究需求發起，其本身也成為了該領域的權威學術組織，較為典型是如國家癌癥臨床研究網絡［14］。國家癌癥臨床研究網絡由31 家美國頂級癌癥中心聯合形成，并在此基礎上設置了董事會和管理團隊對各個癌癥中心進行協同。該臨床研究網絡呈扁平化的結構，其本身也是研究主導的學術組織，NCCN 牽頭制定的癌癥相關檢測、預防、診斷和治療等方面的技術指南，在全球具有學術引領作用。

31 家癌癥中心是NCCN 的基本組成單元；癌癥中心是由美國國家健康研究院下屬國家癌癥中心（National Cancer Institute，NCI）評估認定的。NCI根據癌癥研究相關實驗室和臨床研究方面能力在全國認定了71 個癌癥中心，包括13 個癌癥中心、51個綜合性癌癥中心和7 個基礎實驗室癌癥中心，并對其經費支持；其中多數癌癥中心為知名大學的附屬醫院。從經費資助情況看，雖然NCI 支持各癌癥中心的研究基礎設施建設、開展癌癥項目研究，但NCCN 自身作為主體也從多渠道籌集資金用于相關研究與學術活動開展。總體看，NCCN 定位于癌癥研究領域的學術牽引，其最終目標是為癌癥預防、診斷和治療提供更好的創新方法。

（2）為臨床研究網絡設置獨立的管理主體。美國較為多樣的專病臨床研究網絡多數依托NIH 建立，但網絡自身設置專門且獨立的管理或者協調主體，以推動臨床研究網絡的業務進展，實現高效的協同研究。以美國艾滋病臨床研究網絡為例，艾滋病臨床研究網絡下屬包括艾滋病臨床試驗組（ACTG）、艾滋病毒預防試驗網絡（HPTN）、艾滋病毒疫苗試驗網絡（HVTN）、國際孕產婦兒科青少年艾滋病臨床試驗組（IMPAACT）和殺菌劑臨床試驗網絡（MTN）組成［15］。雖然該臨床研究網絡在結構上比較分散，為了協同和推動研究的實施，國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIH-NIAID）下屬DAIDS（Division of AIDS）出資為其設置了獨立的協調辦公室（Office of HIV/AIDS Network Coordination,HANC），作為獨立主體負責艾滋病臨床研究網絡的跨網協調、研究管理、后勤保障、試驗操作、數據管理與協調、績效評估等方面管理工作［16］。

（3）由NIH 直接或者間接設置。總體看，美國專病臨床研究網絡是定位于學術引導和需求牽引，多是基于自下而上的學界需求，在較為成熟的時機由NIH 自上而下地組織形成。

除上述癌癥臨床研究網絡、艾滋病臨床研究網絡直接背靠NIH 以外，其他眾多臨床研究網絡也均由NIH 直接或者間接設置。如NIH 下屬國家老齡化研究所（NIH National Institute on Aging）資助支持了30 個研究資源中心，組成了阿爾茨海默病研究全國性網絡［17］；NIH 罕見病辦公室（NIH Office of Rare Diseases）2003 年建立的罕見病臨床研究網絡（Rare Diseases Clinical Research Network,RDCRN）由20 個分病種的臨床研究聯盟和1 個數據管理和協調中心組成［18］；NIH 下屬國立藥物濫用研究所（National Institute on Drug Abuse,NIDA）建立的藥物濫用治療臨床試驗網絡下屬18 個網絡節點，由設置的臨床試驗網絡中心負責管理［19］。

（4）植根于嚴格、規范的研發生態和制度環境。高效率、高質量地完成臨床研究需要廣泛組織、嚴謹設計、嚴格要求、多資源與主體的協同與統籌。從美國、英國的臨床研究網絡實踐經驗看，研究網絡的形式雖然能夠協同到更多的資源、實施更多的項目，但是其須均植根于嚴格、規范的研發生態和制度環境。以美國為例，臨床研究的開展遵循系列法律和規范，包括如《紐倫堡法典》《赫爾辛基宣言》《涉及人的生物醫學研究的國際倫理準則》《藥物臨床試驗質量管理規范》等；研究中的不同環節涉及眾多監管部門的依規審查，如臨床研究開展前須由機構倫理委員會（Institutional Review Board,IRB）評估和審查，同時須向FDA 提交臨床試驗申請并獲得批準，還需要嚴格按照臨床試驗注冊登記制度進行登記注冊（臨床試驗實施前的基本信息注冊、試驗結束后的結果公開以及試驗信息更新等）［20］。此外，美國依托食品藥品管理局（FDA）和衛生部保護人類研究辦公室（OHRP）建立了較為完備的監督體系，《食品藥品管理修正案》（FDAAA）相關條款為其提供了法律保障，其中FDA針對各地倫理審查委員會、臨床試驗的過程和結果進行審評和監督，OHRP 主要是制定具體的工作標準對IRB 進行監管［21］。

2 我國臨床研究組織形式與發展現況

由于長期以來我國醫療資源相對不足，分級診療服務體系未有效確立，醫療機構科研經費相對不足、科研基礎設施建設薄弱，因而各級醫療機構職能仍集中于診療服務，科學研究占比偏低，其中臨床研究部分相對更為薄弱［3］。另一方面，從管理體制上，科技管理部門采用的普適化的政策框架未能較好適應臨床研究個性化的管理需求；而行業管理部門的重點在于醫療服務體系，在科研方面的牽引作用仍較薄弱。

當前我國在臨床研究方面尚未形成較為成熟的組織形式。從我國臨床醫學研究中心發展情況看，建立多樣化的專病臨床研究網絡或許是我國未來臨床研究組織形式的發展方向。2012 年以來，科技部牽頭推動國家臨床醫學研究中心建設，分別于2013年6 月、2014 年10 月、2016 年7 月 和2018 年11月先后確定了4 批國家臨床醫學中心的依托單位，并于2021 年6 月啟動了第5 批國家臨床醫學研究中心的申報工作。經過近10 年的國家臨床醫學研究中心布局建設，我國已在心血管疾病、神經系統疾病、癌癥、呼吸疾病、慢性腎病、代謝性疾病、精神心理疾病、婦產疾病、消化系統疾病、口腔疾病和老年疾病等20 個疾病領域組建了50 家國家臨床醫學研究中心，并以國家臨床醫學研究中心為主，聯合全國2 100 余家各級醫療機構，形成了相應的協同創新網絡，整體結構呈“國家中心-分中心（核心單位）-網絡單位”的三級研究網絡；國家中心單位負責研究網絡的總體規劃、組織建設與運行管理，分中心單位協助國家中心承擔研究規劃、設計、管理并執行研究任務，網絡單位作為參研、輻射和推廣基地［22］。總體看，目前我國臨床研究網絡已初具其形，在實際功能和效果方面，仍需進一步加強。其主要存在如下方面問題：

（1）醫療機構科學研究職能總體偏弱。從當前醫療服務體系看，作為臨床研究的主要承擔主體，我國大中型醫院的重要職能和主體工作仍然是診療服務，尚未有醫療機構將臨床研究作為主要職能。以美國研究型醫療機構為例，美國NIH 臨床中心是較為典型的研究型醫療機構，本身是醫院、同時也是研究中心，且職能以臨床研究為主，診療服務由科研牽引。臨床研究在醫院環境中開展，患者同時也是受試者對象，在接受實驗性治療的同時受到醫護服務。NIH 臨床中心不提供常規診療服務，只有NIH 正在開展研究的特定病種患者或處于特定病程的患者才會被收治。NIH 臨床中心是“實驗室—床邊”理念（bench to bedside）的實踐者，醫院通過專門的設計使患者治療單元靠近實驗室，為臨床研究人員之間的互動協作提供了良好支持［23］。

（2）臨床研究經費配置不足。自2014 年中央財政科技計劃管理改革之后，我國所有的中央財政科技經費納入五大科技計劃管理。五大類科技計劃從宏觀科技管理視角，按照科技活動功能定位分類，科技計劃頂層布局基本上較少具有行業或領域特色，臨床研究研發經費部署也融入五大科技計劃中的重點研發計劃、重大專項等。我國在臨床研究方面未設置專項財政經費，相關科研經費較為分散，在科學問題凝練、領域選擇、項目管理、基礎設施建設、資源匯聚和成果應用等方面未能較好地適應臨床研究的特點，經費間的協同性仍需進一步提升。美國、英國臨床研究的財政經費主要由國家健康研究管理機構NIH（美國）、NIHR（英國）進行配置。美國每年將超過400 億美元的研發經費交由NIH 進行研發統籌。以美國研究型醫療機構如麻省總醫院、梅奧診所為例，NIH 每年投入的研發經費約占其研究總經費的30%～50%，2019 年麻省總醫院10 億美元研究經費中NIH 投入占5.55 億美元，梅奧診所8.9億美金的研究經費中NIH 投入占3.57 億美元［24］。

（3）臨床研究的行業牽引不足。衛生健康行業管理部門未在臨床研究網絡建設中占主導作用，且研究網絡缺少強勢的國家醫學研究機構的牽引作用。從英國、美國臨床研究網絡的建立和運行看，不管是綜合臨床研究網絡還是專病臨床研究網絡，其背后均由NIHR 和NIH 作為其建立者或資助者，且國家健康管理部門均發揮了重要的主導和牽引作用。我國當前以臨床醫學研究中心為主體的國家臨床研究網絡，主要由科技管理部門主導，強勢學術機構牽引能力不足，因而其在臨床研究組織管理、行業需求導向、科研成果的學術地位、研究成果推廣應用等方面仍有較多不足。

（4）臨床研究網絡未設置獨立的管理協調機構。圍繞臨床研究網絡，設置獨立的管理協調機構，是保障臨床研究資源協同、高效率推進臨床研究的重要保障。我國臨床研究網絡的管理目前尚未圍繞綜合型網絡或者各個專病網絡設置獨立的管理、協調機構；且我國當前臨床醫學研究中心的設置雖然是依托獨立法人機構，但圍繞臨床研究網絡本身沒有專門的、縱向的獨立管理機構，因而更像是一種結構形式上的聯合，而非研究實踐中的組織聯合。

（5）垂直化的網絡結構或不利于各級主體積極性的發揮。從英美臨床研究網絡機構看，雖然是多層級結構，但在臨床研究實踐中，更多的是扁平化的結構。如英國臨床研究網絡的實踐主體是位居基層的研究單元CTU，且各CTU 之間還根據其優勢技能如在統計分析、臨床研究設計等方面進行相互協同支援。美國癌癥臨床研究網絡雖然是下屬31 個癌癥中心，但在研究方面是由31 家機構自行發起，而網絡本身更多的是在研究實踐的資源協同、研究協同、成果共識等方面發揮作用，因而，扁平化的結構設置和自下而上的研究發起，是其主要的特征。我國臨床研究網絡呈三級結構，研究主動權較多的集中在第一層級中心，因而在整體網絡的積極性、主動性、活躍度等方面有較多的不足。

3 我國臨床研究網絡的發展路徑

將我國臨床研究以一種網絡結構高效、有序地組織起來，實現科技計劃統籌部署、主體間有效協同、資源融通共享、研究成果有序沉淀與高效轉化等多方面提升，是我國未來臨床研究網絡發展的主要方向。

從發展路徑上看，由衛生健康行業管理部門推動，由國家級醫學研究機構強勢牽引，按照臨床研究實際需求和發展成熟度逐漸形成綜合型、專病型等多種組合形式、扁平化的臨床研究網絡（如圖1所示）。在功能發揮方面，通過基于各個臨床研究網絡設置獨立的、專門的管理協調機構，強化研究單元的研究屬性，提升各層級主體的研究主動性，實現主體協同、資源共享和成果沉淀。

圖1 我國臨床研究網絡建設路徑

（1）衛生健康行業管理部門牽引研究型醫療機構能力建設。當前我國科技管理部門推動的國家臨床醫學研究中心及網絡建設，在理念和形式上引入、推動了臨床研究的組織協同，但在臨床研究實踐中，進一步基于行業需求凝練科學問題、開展更為高效率研究實踐、推動研究成果的轉化應用等方面，仍需要由衛生健康行業管理部門牽引，并著力提升研究型醫療機構的科研能力建設。衛生健康行業管理部門應在醫療體系改革中納入臨床研究能力與網絡體系建設等任務；在傳統醫療機構分級評估、分級診療改革、醫療質量評價、醫療安全性管理等主體任務中，協同加入臨床研究網絡體系建設、臨床研究能力建設、臨床研究質量與研究規范性管理等方面內容，融診療服務與科學研究為一體。同時，加強衛生健康行業管理部門與科技管理部門的協同，在國家宏觀科技戰略與計劃部署框架下，充分考慮臨床研究在科技問題、科技需求、研究內容與研究主體等多方面的行業特征，更為科學地設計、組織臨床研究。

（2）自下而上的自發形成與自上而下的建設相結合。從典型臨床研究網絡的形成和運行看，臨床研究網絡多是基于臨床研究實踐中對于資源協同和對行業學術牽引的聯合需求，逐漸形成并設置的，其形成過程雖有自上而下主動設置的成分，但更重要的是自下而上的自發形成。較為理想的形成方式是基于臨床研究實踐中對于聯合協同的需求，在研究能力及網絡協同基礎條件相對成熟的情況下，自上而下地推動設置。

（3）圍繞臨床研究網絡設置專項基金和管理機構。臨床研究具有較為鮮明的行業屬性與個性化的領域特征，與科技管理在科研規律上、組織方面具有不同程度的差異性，因此，圍繞臨床實踐需求和研究組織設置專項科研基金可以較好地保障我國臨床研究水平與能力的穩步提升。針對各個臨床研究網絡設置專門的管理協調機構是推動其落實研究職能的重要舉措。由于臨床研究網絡是由多家獨立機構在學術和科研活動中的關聯，雖然依托法人主體建設，但仍需要專業的實體管理機構，通過設置專門的管理協調機構才可實現臨床研究實踐的組織和網絡成員單位間的協同。

（4）綜合型與專病型臨床研究網絡相結合。國外典型臨床研究網絡主要有國家層面的綜合臨床研究網絡和針對某類疾病的專病臨床研究網絡兩種組織形式。按照我國科技部推動建設的國家臨床醫學研究中心的模式看，傾向于在國內形成一系列專病臨床研究網絡；但專病臨床研究網絡更多地需要學界的自發形成和組織，且各個專病臨床研究網絡中需要較多的頂級學術機構的牽引。在我國較為集中的管理體制和資源配置模式下，應當酌情考慮綜合型和專病型臨床研究網絡相結合的發展模式，在總體戰略發展、資源配置、規范形成、主體關聯、資源沉淀、成果推廣等多方面統籌推進國家層面綜合型臨床研究網絡架構，形成基礎性框架；同時根據各個疾病和領域臨床研究的實踐需求和基礎條件成熟度，分步、酌情推動發展專病臨床研究網絡的建設。

（5）形成扁平化的網絡組織結構，強化主體協同與資源融合。臨床研究網絡的活躍度有賴于扁平化的組織結構，應鼓勵各個網絡主體積極發起、牽頭并開展臨床研究實踐；而網絡本身更多地在主體協同、資源融合、基礎設施與規范建設、研究成果的應用等方面發揮服務與支撐作用。研究主體與研究活動下沉應成為臨床研究網絡建設的重要理念。從功能視角，進一步推動我國臨床研究網絡的“形神兼備”，基于臨床實踐需求建設形成研究網絡、基于網絡強化進一步推進研究實踐，實現網絡中主體的有效協同與研究資源的高效融合，從而實現臨床研究的高效率、高質量和高績效發展。