劉健運用中醫藥治療白塞病的用藥規律分析

文建庭，劉健，忻凌，萬磊，方妍妍，王馨，王杰，孫艷秋

安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

白塞病（Behcet’s disease，BD）是一種慢性炎癥性疾病，具有復發性、多系統性的特點，發病本質為血管炎，以復發性葡萄膜炎、口腔潰瘍、口腔生殖器潰瘍和典型的皮膚病變為特征，可伴有關節炎、多發性血管阻塞及皮膚、消化道、神經系統損害[1-2]。《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒篇》：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐”。“蝕于喉”、“蝕于陰”、“目赤如鳩眼”與口-眼-生殖器潰瘍的臨床表現相對應。歷代醫家從多方面認識該病的病因病機，張仲景認為狐惑病是“濕熱蟲毒”所致，醫家孫思邈在《千金要方》中指出“溫毒邪氣”是本病的病因。劉健教授為安徽省江淮名醫、省名中醫，從事中醫藥防治風濕病三十余年，具有豐富的理論和臨床經驗。劉健教授認為脾虛濕盛、濕熱蘊結、脈絡瘀阻是該病發病基礎，從此觀點出發以中醫藥治療BD取得良好療效。

資料與方法

1 研究對象

收集安徽中醫藥大學第一附屬醫院（2012年6月至2020年5月）劉健教授診治的BD住院患者，共156例，處方453張，整理BD患者一般信息，包括住院號、年齡、性別、住院時間等。其中男性52例（33.33%），女104例（66.67%），平 均 年 齡（35.68±12.72）歲。。

2 診斷標準

參照2014年國際BD研究小組制定的國際診斷標準 （ICBD標準） ，共有6個診斷項目，即口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害、眼部病變、血管病變及針刺試驗，其中生殖器潰瘍和眼部病變每項計2分，其他4項每項計1分，總分≥3分者可診斷和 （或） 歸類為白塞病[3]。

3 納入及排除標準

納入標準：①年齡在18-70歲之間；②患者知情同意。排除標準：①合并其他自身免疫性疾病等嚴重原發性疾病；②精神病患者；③近3月內使用免疫抑制劑患者。

4 數據處理

根據《中國藥典》和《中藥材》[4-5]建立了中草藥知識庫，對方劑中的藥材進行識別，并按照內容結構進行統一，提取中藥處方信息，去除重復值，建立中醫藥治療BD的數據庫。信息收集過程有兩名研究人員復核。

5 復雜網絡分析

復雜網絡分析用于基于節點和邊的網絡模型分析真實世界中復雜系統的相互作用規律。我們將治療BD的中藥作為節點，將兩種草藥之間的連接作為邊緣，使用 Liquorice和多尺度骨干算法將中藥治療BD的數據合理化為藥物節點和邊緣網絡[6]。

6 聚類分析

在聚類分析中，每一種藥草被視為一個簇，基于對象之間的相似性度量將N個簇組合成一個新的類，歐幾里得度量用于計算草藥之間的相似度，從而尋找出劉健教授治療BD的臨床組方用藥規律。其計算公式如下[7]：

7 關聯規則分析

Apriori算法是一種關聯規則的頻繁項集算法，每種中藥都被作為一個變量。我們設置最小支持度設置為50%，最小置信度設置為80%，通過關聯規則分析，找出中藥治療BD關聯度較大的藥對，即劉健教授治療BD常用藥物配伍。其計算公式如下[8]:

關聯規則具有LHS→RHS這樣的形式，其中LHS和RHS是項目集，每當LHS集發生時，都可能發生RHS集。在關聯規則挖掘中，兩個參數（支持度和置信度）是必不可少的。支撐有Support（A→B）=P（A∪B）形式，揭示了A和B同時發生的概率。置信度有Confidence（A→B）=P（B|A）這樣的形式，它揭示了在A前提下B的條件概率。

8 隨機行走分析

將納入的156例BD患者，按照是否應用我院特色制劑分為中藥組和中藥+特色制劑組，觀察2組與BD患者實驗室指標的改善是否存在長程關聯，特色制劑包括新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、芙蓉膏等。隨機行走模型是將每個患者的單次治療效果當作一個點，當患者的規模達到一定程度，便形成一條隨機行走路線，即成為長程關聯，可用于判斷患者整體療效的改善情況。其計算公式如下[9]：

結 果

1 藥性、藥味及歸經頻數分析

基于中藥性味歸經理論進行統計， 根據出現頻率，以寒性藥（123次，78.85%）和凉性藥（89次，57.05%）較高；根據使用頻率，以苦味藥（179次，31.18%）和甘味藥（156次， 27.18%）使用較為頻繁（表1）；對于藥物歸經，以歸屬于脾胃肺經藥物為主，其次是肝、大腸、腎經（見表2）。

表1 藥物性味頻數分類統計

表2 藥物歸經頻數分析統計表

2 復雜網絡分析

根據復雜網絡圖分析，劉健教授治療BD的核心藥物主要是薏苡仁、陳皮、蒲公英、白花蛇舌草、連翹、車前草、澤瀉、桃仁、紅花、知母、黃柏等24味中藥。如圖1所示。

圖1 24味中藥復雜網絡圖

3 藥物頻數分析

出現頻率最高的24味中藥可歸納為健脾化濕藥：薏苡仁、陳皮、山藥、茯苓、白術、車前草、澤瀉；清熱解毒藥：蒲公英、白花蛇舌草、紫花地丁、連翹、甘草；活血化瘀藥：桃仁、紅花、川芎、丹參；養陰清熱藥：知母、黃柏、淡竹葉、黃芩、赤芍、玄參、生地黃、丹皮（表3）。

表3 用藥頻次前24味中藥性味歸經

4 聚類分析

選取使用頻數前24味中藥進行系統聚類分析，聚類結果見表4，聚類情況如圖2所示。

圖2 24味中藥聚類分析圖

表4 24味中藥聚類分析結果

5 關聯規則分析

關聯規則結果得出，藥物與藥物間的關聯度較高為：蒲公英＆白花蛇舌草（支持度77.62%，置信度98.78%）、桃仁＆紅花（支持度65.70%，置信度96.32%）、薏苡仁＆山藥（支持度56.62%，置信度95.12%）；藥物與實驗室指標之間的關聯度較高的為：蒲公英＆ESR（支持度48.79%，置信度88.38%）、白花蛇舌草＆CRP（支持度46.89%，置信度80.73%）、山藥＆IGG（支持度40.20%，置信度78.62%）。

6 隨機行走分析

隨機行走結果顯示，與中藥組相比，中藥+特色制劑組BD患者在評價ESR指標時，行走步數為156次，行走正向增長率為0.208；中藥+特色制劑組BD患者在評價CRP指標時，行走步數為156次，行走正向增長率為0.228。說明中藥、中藥聯合特色制劑均與BD患者ESR、CRP的改善之間存在長程關聯，即用藥時間越長，指標改善越明顯，中藥聯合特色制劑明顯優于中藥組。見表7、圖3。

圖3 兩組BD患者ESR、CRP隨機行走模型評價。A：ESR；B：CRP

表5 藥物與藥物間的關聯規則分析

表6 藥物與免疫炎癥指標間的關聯規則分析

討 論

BD的屬中醫“狐惑病”范疇，《金匱要略論注》曰：“狐惑蟲也，蟲非狐惑，而因病以名之，欲人因名思義也。大抵皆濕熱毒所為之病……”。中醫以整體觀治療BD具有獨特的優勢，主要體現在緩解病情、降低復發率、減輕激素不良反應等方面[10]。通過臨床實踐，劉健教授認為BD的發病與濕邪密切相關，平素脾胃虛弱，先天不足，或病后脾胃功能虛弱，運化水濕無力，導致津液停聚。加上濕為陰邪，重濁粘滯，侵入人體則易深入臟腑，隱匿經隧，循經上蝕下注，侵入血管，形成本病；另外，濕邪亦郁而化熱，濕熱之邪易與毒瘀互結，阻滯經脈，加之患者長期服用激素類藥物，易產生陰虛燥熱之狀，若上擾則口舌糜爛生瘡，雙目紅赤，濕性趨下，若下注則陰部潰爛，多臟器受累，以成此證[11]。

劉健教授在治療BD時強調整體觀念，以健脾化濕治本為主，配合清熱解毒、活血化瘀及養陰清熱的藥物以治其標，標本兼治，則濕去邪散。收集劉健教授治療BD的453張處方，通過復雜網絡圖分析其核心用藥可以發現，出現頻率最高的24味中藥為薏苡仁、陳皮、山藥為蒲公英、白花蛇舌草、桃仁、紅花、川芎、知母、黃柏、黃芩等，這些核心藥物均是針對BD脾虛濕盛、濕熱蘊結、脈絡瘀阻的病機，以及激素類藥物產生的不良反應來組方譴藥。對核心藥物的性味及歸經進行分析發現，劉健教授中醫藥治療BD以寒性和凉性藥物為主，甘苦同調，大多歸脾、胃、肺經。中醫理論認為，甘味“能補、能和、能緩”，具有滋養補虛、調和藥性及緩急止痛的作用；苦味“能瀉、能燥、能堅”，具有清熱解毒、燥濕的作用。聚類分析也是將上述24味藥物聚在一起，分為三類，桃仁、紅花、山藥、等聚為I類，茯苓、甘草、黃芩、澤瀉、等聚為II類，丹皮、玄參、生地黃等聚為III類。

關聯規則結果顯示，劉健教授治療BD的10組藥物中，清熱解毒類蒲公英＆白花蛇舌草的支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高，活血化瘀藥類桃仁＆紅花的支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高，健脾化濕類薏苡仁＆支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高。另外，健脾化濕藥、清熱解毒藥、清上中下焦熱藥、活血化瘀藥均是相互具有高度相關性。在藥物與指標間的關聯中，蒲公英＆ESR、白花蛇舌草＆CRP、山藥＆IGG的支持度和關聯度較高。BD是一種小、大血管的系統性自身免疫性血管炎，而蒲公英具有重要的清熱解毒、消腫散結、利濕通淋等作用，《本草綱目》記載其：“治療感染性疾病”，現代臨床研究和藥理研究表明蒲公英發揮抗炎、免疫調節、抗病毒和保肝利膽等作用[12]。薏苡藥理作用廣泛，具有抗腫瘤、抗炎鎮痛、提高免疫力、調節血糖血脂等作用[13]。桃仁、紅花發揮改善微循環、血液流變學、調節免疫等現代藥理機制，是治療本病不可或缺的的環節[14]。將BD患者按照是否應用我院特色制劑分為中藥組和中藥+特色制劑組，隨機行走結果表明，中藥治療與ESR、CRP的改善之間存在長程關聯，而中藥+特色制劑對ESR、CRP的改善優于中藥組。

綜上，我們利用現代信息技術對臨床大樣本BD患者用藥情況、免疫炎癥指標進行數據挖掘研究，總結出劉健教授治療BD以健脾化濕藥為主，配合清熱解毒、活血化瘀藥、養陰清熱藥，臨床療效顯著，中藥治療與BD患者免疫炎癥指標的改善之間存在長程關聯，中藥聯合特色制劑對免疫炎癥指的改善優于中藥組，其作用機制值得進一步探究。