清熱化濕方聯合化療治療濕熱蘊脾型進展期胰腺癌臨床療效觀察*

楊兆碩，厲天瑜，鮑旭霞，范越，仇冬則

復旦大學附屬中山醫院 上海 200032

胰腺癌是臨床死亡率最高的消化道惡性腫瘤之一，胰腺癌發病率仍呈逐步增長趨勢，死亡率居于全球惡性腫瘤第4位[1]。胰腺癌發病隱匿，僅有15%～20%胰腺癌患者可以接受根治性手術治療。同時胰腺癌患者容易復發轉移，確診時超過90%患者存在轉移灶或局部進展，5年生存率約9%[2]。中醫藥在提高胰腺癌患者體力狀態[3]、延長中位生存期、減輕放化療反應[4]、提高生活質量[5]方面都發揮了重要的作用。

本課題組在前期臨床實踐中發現清熱化濕方能夠改善濕熱蘊脾型胰腺癌的體力評分、生活質量。本研究通過回顧性分析217例濕熱蘊脾型胰腺癌患者，進一步評估清熱化濕方在進展期胰腺癌患者的臨床價值。

資料與方法

1 一般資料

2 納入、排除標準

2.1 納入標準 ①均經病理組織學或細胞病理學確診為胰腺癌；②存在1個及以上可評估和測量的病灶；③治療前血常規、肝功能（膽紅素，間接膽紅素，直接膽紅素，谷草轉氨酶，谷丙轉氨酶）、腎功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、心電圖在正常范圍；④年齡 18～85歲；⑤卡氏（Karnofsky）評分≥70分；⑥符合濕熱蘊結型胰腺癌診斷標準，診斷標準[6]參考《惡性腫瘤中醫診療指南》中胰腺癌濕熱蘊結診斷標準：上腹部脹滿不適或脹痛，發熱纏綿，口渴而不喜飲，或見黃疸，小便黃赤，口苦口臭，便溏味重，心中懊儂，舌紅苔黃或膩，脈數。

2.2 排除標準 ①雙原或多原發腫瘤及病理學不明確的患者；②接受過其他中藥及化療方案治療；③治療前已接受過手術、放療或粒子照射等治療；④研究資料不全的患者；

最終納入本研究的病人的化療方案劑量及用法參考NCCN胰腺癌臨床實踐指南（2011）[7]。納入本研究人群均重復療程直至疾病變化、出現不可耐受不良反應或患者拒絕治療。

3 治療方案

本課題分為2組。A組化療組，化療方案包括指南推薦：吉西他濱、奧沙利鉑、順鉑、伊立替康為基礎的化療方案。B組中藥組，治療為化療聯合清熱化濕方治療，清熱化濕方組成：白花蛇舌草30g，雞內金15g，制大黃6g，薏苡仁20g，山藥20g，蛇六谷15g，白術10g，甘草6g，陳皮10g。水煎服，1劑/d，分2次服用，每次100mL。中藥組在化療基礎上增加清熱化濕方，1劑/d，分2次服用。服用至化療周期結束或患者不能耐受或隨訪至終點。治療前完善相關檢查，行血常規、肝腎功能、電解質、心電圖、心臟標志物檢查，出現3/4級毒性者延遲化療周期進行治療，待患者各項指標符合化療標準后進行下個療程的化療。

4 觀察指標及隨訪

本研究主要觀察指標為2組患者治療后臨床療效評估。次要觀察指標為生活質量評分、中醫臨床癥狀、不良反應。

4.1 臨床療效評估 結果參照RECIST 1.1[8]標準分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD），CR+PR為客觀有效率（objective response rate，ORR）。

4.2 不良反應 通過血常規及肝、腎功能等檢查以及臨床觀察，參照PRO-CTCAE[9]標準，記錄治療過程中出現的3/4級不良反應事件次數。結合住院病歷、門診病歷及微信隨訪，對病人相關臨床數據進行錄入。記錄患者疾病進展及死亡時間、治療效果及3/4級不良反應事件發生情況。4.3 卡氏（Karnofsky）評分 采用 Karnofsky （KPS）評分[10]治療前和治療療程結束分別作為KPS評分定位點。

4.4 中醫臨床癥狀 中醫臨床癥狀根據中藥新藥臨床研究指導原則[11]（試用）觀察記錄中醫癥狀，治療前和治療療程結束分別作為觀察定位點。

療效指數（n）=[（療前積分 - 療后積分）÷療前積分]×100%。臨床痊愈：治療前和治療療程結束后癥狀評分減少>90%；顯著改善：治療前和治療療程結束后癥狀評分減少>70%；有效：治療前和治療療程結束后癥狀評分減少>30%；無效：治療前和治療療程結果后癥狀評分減少不足30%；總有效率：[（臨床痊愈+顯效+有效）/人數]×100%。

江西省委、省政府領導高度重視采砂管理工作，省領導多次就采砂管理工作作出批示。省政府成立了分管副省長任組長的采砂管理工作領導小組，協調處理采砂管理的相關問題。南昌市成立了以市長為組長、五位市領導為副組長的采砂管理領導小組，單獨設立市采砂辦，協調水利、公安、交通等部門進行聯合執法，聯合執法有力地查處了一批瀆職受賄公職人員；九江市抽調各部門和下轄市縣力量組建采砂辦，專門成立參照公務員管理的九江市河道采砂管理局，對湖區采砂實行統一管理。

5 統計學分析

采取SPSS 22.0統計軟件包進行生存分析并繪制Kaplan-Meier曲線。計數資料采用率（%）來表示，組間比較采用卡方檢驗、非參數檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

6 樣本量計算

本研究基于生存期進行樣本量計算，預計晚期轉移性胰腺癌腫瘤患者中位生存期為6個月[2]，化療組的中位生存期為6個月，預計中藥+化療組的生存期為11個月，計劃入組時間24個月，隨訪時間為60個月，預計兩組脫落率均為5%，中藥組和化療組的比例設置為1：1。設置檢查水準為0.05，把握度為0.90。根據PASS 11 軟件計算樣本量為189例。

結 果

1 臨床特征

217例病人中，接受單純化療的病人110例，接受中藥+化療治療的病人107例。化療組和中藥組患者中位年齡分別為63歲（36～81歲）和62歲（34～84歲）。根據AJCC（第8版）分期標準，其中化療組局部進展期為35（31.8%）例，遠處轉移為75（68.2%）例。中藥組患者局部進展期為34（31.7%）例，遠處轉移為73（68.2%）例。各組患者主要轉移的臟器為肝、肺、腹膜淋巴結及其他臟器。2組患者在基線數據比較，差異均無統計學意義（P均>0.05，見表1）。

表1 臨床資料特征及基線數據

2 客觀緩解率療效

2組比較差異無統計學意義（P=0.15，見圖2）。化療7例因后續治療在外地完成，6例病情變化無法及時評估，記為無法評估；其余患者CR 0例，PR 28例，SD 33例，PD 36例。B組6例因化療2個周期后不能耐受拒絕治療，7例在外地治療無法及時評估，記為無法評估；其余的患者CR 0例，PR 24例，SD 31例，PD 39例。2組治療客觀有效率分別為25.4%和22.4%（P=0.93，見表2）。中藥組與化療組相比客觀緩解率無顯著統計學差別。截止最后隨訪日期2020年9月30日。

表2 化療組和中藥組的進展期胰腺癌患者的客觀緩解率比較

3 安全性

化療期間，化療組中有53例發生3/4級不良反應事件（157次），其中最常見3/4級不良反應為中性粒細胞減少（31.8%）、周圍神經毒性（24.5%）、納差（19%）、感染性發熱（14.5%）及血紅蛋白減少（11.8%）。中藥組有45例發生3/4級不良反應事件（115次），其中最常見3/4級不良反應為中性粒細胞減少（30.8%）、周圍神經病變（15.9%）、感染性發熱（11.2%）及血紅蛋白減少（9.3%），患者治療過程中出現≥3級不良反應事件，經對癥支持治療后均可耐受后續化療。兩組患者3/4級不良反應發生率比較，納差發生率中藥組顯著低于化療組，差異有顯著統計學意義（P=0.03，見表3）。其余方面差別均無統計學意義（P>0.05，見表3）。在使用細胞刺激集落因子比例上，化療組和中藥組分別為42.7%和30.8%，兩者無顯著統計學差異（P=0.07，見表3）。

表3 接受化療組和接受中藥組的進展期胰腺癌患者的不良反應和使用粒細胞集落刺激因子比較

4 KPS評分

治療前，中藥組與化療組的KPS評分無顯著統計學差異（P>0.05）。治療后，中藥組及化療組的KPS評分均有一定的升高，但中藥組顯著高于化療組，中藥組總改善率（79.4%）顯著優于化療組（50.9%）。具有統計學意義（P<0.001，見表4）。總改善率=（顯著改善+改善+穩定）/總人數。

表4 接受化療組和接受中藥組的進展期胰腺癌患者的體力評分改善比較

5 中醫臨床癥狀改善

化療組在治療前和治療療程結束后中醫癥狀評分，臨床痊愈0例，顯著改善0例，有效38例，無效72例，總有效率為34.5%。中藥組臨床痊愈0例，顯著改善1例，有效65例，無效41例，有效率為61.6%。中藥組有效率顯著高于化療組，兩者比較有顯著統計學差異（P<0.001，見表5）。

表5 接受化療組和接受中藥組的進展期胰腺癌患者的中醫臨床癥狀改善比較

討 論

胰腺癌仍是惡性程度最高的消化道惡性腫瘤之一。發病隱匿，大部分患者發現時已屬于中晚期，手術是根治性治療胰腺癌的首選方式，但僅有約15%～20%的患者可行手術切除。對于不能切除的中晚期患者以放化療主要治療方法。但因胰腺癌惡性程度高，盡管化療能夠顯著延長患者的生存期，但因中晚期胰腺癌患者KPS評分較低，血液系統及肝腎功能儲備功能有限，晚期胰腺癌患者標準化療周期較長，易出現血液、肝腎功能不良反應，大約50%的患者需要延遲或減少化療藥物劑量。因此尋找有效、安全的綜合治療方案是目前臨床的迫切需求。

臨床研究表明胰腺癌患者中濕熱證患者占比超過80%[12]，胰腺癌常見癥狀調查[13]顯示超過80%的患者癥狀包括：腹脹、腹瀉、黃疸、舌苔黃膩為胰腺癌的核心癥狀。因此“濕熱蘊結”為胰腺癌的核心病機，“清熱化濕、行氣通腑”為胰腺癌的核心治療原則[14]。本研究組在前期臨床實踐中也發現，濕熱患者占臨床患者的大多數，因此自擬清熱化濕方治療濕熱蘊結型中晚期胰腺癌，方中白花蛇舌草、雞內金為君，清利濕熱，健脾益氣，濕去則脾運有權，脾健則濕邪得解；制大黃、蛇六谷、薏苡仁為臣，健脾化濕、破血祛瘀。君臣配伍，清利下焦濕熱，使邪氣有出路，癥瘕積聚得散。山藥、白術、陳皮理氣行滯，主取調暢中焦使補而不滯，又取血隨氣行而淤血自除之意。甘草為使藥，有補脾和中，緩急止痛，調和諸藥的作用。現代藥理研究也證明，白花蛇舌草[15]、大黃[16]、蛇六谷[17]、薏苡仁[18]、白術[19]具有抑制胰腺癌細胞生長，抑制胰腺癌細胞上皮間質轉化、調節腫瘤微環境抑制腫瘤轉移的作用。

在安全性方面，兩組患者3/4級不良反應發生率比較，除了在納差方面，其他方面差異均無統計學意義（P>0.05）。化療組最常見的不良反應為：中性粒細胞減少（31.8%）、周圍神經毒性（24.5%）、納差（19%）、發熱（14.5%）；中藥組最常見的不良反應為：中性粒細胞減少（30.8%）、周圍神經病變（15.9%）、感染性發熱（11.2%）及血紅蛋白減少（9.3%）；說明中藥組能夠顯著減少患者納差的發生，進一步改善患者進食障礙。在使用細胞刺激集落因子比例上，中藥組和化療組分別為42.7%和30.8%，中藥組顯著優于化療組，說明中藥組能夠減少患者化療延遲，提高化療完成率。在KPS評分上，中藥組（79.4%）顯著優于化療組（50.9%），兩者比較有統計學差異（P<0.001，見表2-4），說明清熱化濕方能夠顯著改善患者體力評分。同時在中醫臨床癥狀改善方面，中藥組（61.6%）顯著優于化療組（34.5%）。說明中藥組顯著改善中醫臨床癥狀評分，提高患者生存質量。清熱化濕方的治療作用不體現在縮小可測量病灶，更重要的是延長患者帶瘤生存時間，減少化療副作用，提高患者生存質量。

綜上所述，基于回顧性研究的初步結果，清熱化濕方聯合化療較化療生存獲益相當，副作用顯著減少，體力評分顯著提高，中醫臨床癥狀顯著改善。如何探索進一步中藥治療方案，如探索不同證型患者不同中醫治療方案[20-21]，中醫證候積分與臨床緩解率的關系，值得持續關注并探索[22]。總體來說，本研究為單中性、回顧性研究，納入病例數尚少，隨訪時間較短，有待擴大樣本量及開展前瞻性研究更客觀地驗證清熱化濕方在進展期胰腺癌的應用價值及優勢。