小劑量阿替普酶在醒后卒中溶栓治療中的效果分析

劉宣 張燕

急性腦梗死因其高發病率、致殘率、病死率，一直是醫學研究的熱點[1]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦，急性腦梗死發病4.5 h內使用阿替普酶可顯著改善急性腦梗死患者的臨床預后[2]。醒后卒中（wake-up stroke,WUS）是指患者入睡時無癥狀，醒來后發現存在神經系統缺失癥狀的急性缺血性腦卒中[3]。臨床大部分WUS患者從入睡至覺醒時間均超過4.5 h，超過了急性腦梗死的溶栓治療時間窗，常作為溶栓治療禁忌。有研究發現，相較于標準劑量（0.9 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓治療，小劑量（0.6 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓治療更適合亞洲人體質，而WUS患者由于發病時間不確切及出血風險增加，小劑量溶栓治療則可能獲益更大[4]。本研究分析小劑量阿替普酶在WUS患者溶栓治療中的效果，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年11月至2020年11月溫嶺市第一人民醫院收治的急性WUS患者116例，男65 例，女 51 例，年齡 45～81（61.9±12.6）歲。納入標準：（1）符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議修訂的急性腦梗死的診斷標準；（2）經頭顱MRI或CT確診并排除腦出血；（3）年齡＞18歲。排除標準：（1）嚴重肝、腎功能障礙及重要臟器功能衰竭；（2）近期活動性出血病史；（3）腦出血、腦腫瘤、腦外傷等其他腦部病變并遺留明確神經系統陽性體征；（4）藥物過敏史或過敏體質。行急診MRI檢查，包括彌散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）、液體衰減反轉恢復成像（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA），將符合 DWI（+）/FLAIR（-）的患者設為觀察組，34 例，采用溶栓治療；DWI（+）/FLAIR（+）的病例設為對照組，82例，對照組不予溶栓治療。采用腦血管MRA作血管評價，按急性腦卒中Org10172治療試驗（trial org 10172 in acute stroke treatment,TOAST）分型將兩組患者分為5個亞型：大動脈粥樣硬化性卒中（large-artery atherosclerosis,L）亞型、小動脈閉塞性卒中或腔隙性卒中（small-artery atherosclerosis,S）亞型、心源性腦栓塞（cardiogenic embolism,C）亞型、其他原因所致的缺血性卒中（other determined causes,O）亞型和不明原因的缺血性卒中（undetermined etiology,U）亞型[5]。兩組患者性別、年齡、TOAST分型比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審批同意（KY-2019-1019-01），所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者性別、年齡、TOAST分型比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 詳細詢問兩組患者病史，參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》給予急性腦梗死常規治療。在此基礎上，觀察組給予阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，50 mg/支，批準文號：S20020034）0.6 mg/kg,其中10%靜脈注射，其余劑量在60 min內泵入溶栓治療。住院治療期間監測患者的血壓和血氧飽和度等生命體征，若出現生命體征不穩定、神經系統癥狀加重（言語障礙、肢體無力等），及時復查頭顱CT以評估病情。經治療后患者病情穩定、沒有需要住院治療的并發癥則予出院。出院后給予抗血小板聚集[阿司匹林（拜爾醫藥保健有限公司，100 mg/片，國藥準字：J20130078）或氯吡格雷（石藥集團有限公司，75 mg/片，國藥準字：H20193160）]及阿托伐他汀鈣（齊魯制藥有限公司，20 mg/片，國藥準字：H20193144）長期口服。

1.2.2 隨訪 出院后隨訪1個月，記錄在隨訪期間發生的各種心腦血管不良事件，如腦梗死、腦出血、急性冠脈綜合征等，再發腦卒中及死亡為觀察終點。一旦出現上述事件，立即給予相應處置防止病情惡化。

1.2.3 神經功能評分及療效評價 在治療前、治療第30天，采用美國國立衛生院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）評分評估兩組患者神經功能并比較兩組患者及各亞型的顯效率、總有效率。臨床療效按下述要求進行統計：（1）無變化：NIHSS評分減少或增加＜18%；（2）輕度進步：NIHSS評分下降 18%～＜46%；（3） 顯著進步：NIHSS評分下降46%～＜91%；（4）治愈：NIHSS評分下降 91%～100%。顯效率=（治愈+顯著進步）/總例數×100%；總有效率=（治愈+顯著進步+輕度進步）/總例數×100%。

1.3 統計學處理 采用SPSS22.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用LSD-t檢驗。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（分）

由表2可見，兩組患者治療前的NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的NIHSS治療第30天均較治療前改善，且觀察組NIHSS評分低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療后的臨床療效及顯效率、總有效率比較 見表3。

表3 兩組患者治療后的臨床療效及顯效率、總有效率比較

由表3可見，兩組患者治療后臨床療效比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。觀察組的顯效率和總有效率均優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組各亞型治療前后NIHSS評分及顯效率、總有效率比較 見表4。

表4 兩組各亞型治療前后NIHSS評分及顯效率、總有效率比較

由表4可見，治療前，兩組患者S、L、C亞型的NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療第30天，觀察組S、L亞型NIHSS評分均低于對照組，且均低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05），觀察組C亞型NIHSS評分與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組中S、L亞型的顯效率、總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。對于O亞型及U亞型由于病例數過少及病因不明確，本次研究不進入討論。

3 討論

急性腦梗死發病4.5 h內使用阿替普酶可盡早恢復腦血流，同時顯著改善急性腦梗死患者的臨床預后[6]，但由于時間窗較短及系統性出血風險而導致應用受限。溶栓治療的基礎是腦梗死的缺血半暗帶機制[7]。目前研究表明，對于時間窗內急性腦梗死患者，越早進行溶栓治療，越可能盡早拯救缺血半暗帶，降低神經功能缺損程度[8]。

近年來，阿替普酶應用于WUS正成為臨床研究的重點。國際上被廣泛接受的針對WUS患者基于MRI溶栓治療安全性及有效性的WAKE-UP研究證實，對于DWI上表現為缺血性病變，而FLAIR相應區域無實質高信號的WUS患者，阿替普酶靜脈溶栓治療能夠改善其功能預后[9]。2016年國際卒中大會（international stroke conference,ISC）的一項 MR WITNESS研究，納入80例MRI篩選的急性腦梗死患者靜脈阿替普酶治療安全性探究的開放性、Ⅱ期、單組多中心研究，采用MRI對患者進行篩選，符合DWI（+）/FLAIR（-）的患者入組給予阿替普酶溶栓治療，溶栓治療后24 h進行CT檢查明確是否出現出血，并在第30天隨訪進行MRI檢查，第90天時進行臨床結局預后隨訪。因此有選擇地對WUS患者進行靜脈溶栓治療安全可行。此類患者靜脈溶栓治療的結局預后與其他研究中起病時間3～4.5 h內靜脈溶栓治療效果相似[10]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》表明，小劑量（0.6 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓治療可改善患者的的臨床預后，進一步降低病死率，臨床上可結合出血風險以及病情評估等因素確定[2]。

本研究兩組WUS患者均為DWI（+），其中觀察組為 FLAIR（-），對照組為 FLAIR（+），若不給予干預治療，隨著疾病進展，觀察組很快可進展為FLAIR（+）。根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦，對于 DWI（+）/FLAIR（-）的 WUS 患者采用阿替普酶溶栓治療可以改善其臨床預后，因而本研究通過頭顱 MRI篩選出 DWI（+）/FLAIR（-）的 WUS 患者，給予其小劑量阿替普酶溶栓治療，進而觀察其臨床預后。本研究中觀察組的顯效率和總有效率為29.4%、79.4%，均高于對照組，進一步驗證小劑量阿替普酶可以顯著的改善WUS患者的臨床預后，這與目前文獻支持是一致的[11]。

對于不同病因的WUS，其治療效果存在差異。對于S亞型的急性腦梗死，觀察組患者的顯效率及總有效率為37.5%、81.3%，較對照組22.6%、61.3%明顯改善，提示小劑量阿替普酶可以有效治療S亞型腦梗死。這與Pantoni等[12]的發現相似，其通過回顧性研究發現對于S亞型的WUS患者，基于影像學基礎的溶栓治療是安全的，且在第90天NIHSS評分改善及減少致殘率等方面明顯優于非溶栓組。這主要是由于S亞型腦梗死是WUS的最常見類型，其梗死血管常為血管末端，阿替普酶通過其局部溶栓治療作用，有效清除血栓，恢復血管暢通，進而挽救缺血半暗帶。未來，常規采用MRI篩選符合溶栓標準的WUS患者，可能更好的改善腦小血管疾病的診療[13]。

對于L亞型WUS患者，觀察組患者的顯效率及總有效率為為25.0%、50.0%，較對照組20.0%、32.0%明顯改善，說明小劑量阿替普酶可以有效治療L亞型腦梗死。這是由于大動脈粥樣硬化除動脈病變外患者常合并血液流變性異常，血黏度高且流動性差，進一步加重缺血區腦組織血供減少，加重神經功能缺損。而阿替普酶通過迅速改善缺血區血供，最終改善L亞型腦梗死患者的臨床預后[14]。現階段對阿替普酶在WUS中治療作用的研究大多都為L亞型，臨床研究大多證實阿替普酶雖部分增加微出血概率，但前瞻性研究表現其可以改善L亞型WUS患者的臨床預后，與時間窗內溶栓治療患者獲益接近[15]。

臨床上C亞型急性腦梗死常累及動脈主干，易出現大面積腦梗死以及梗死后出血等嚴重并發癥，上述兩種均可以引起腦水腫，產生高顱內壓，并常常出現梗死后出血而使病情加重，因而臨床上不推薦C亞型腦梗死患者接受溶栓治療。本研究顯示，觀察組C亞型WUS患者的治療總有效率高于對照組，但本研究入組C亞型WUS患者數量不足，差異無統計學意義，后續需進一步增加樣本量研究明確。

綜上所述，本研究證實對于影像學上顯示的DWI/FlAIR不匹配的WUS患者，采用目前正在被廣泛論證的小劑量溶栓治療，加以針對性的臨床干預，可改善S及L亞型腦梗死患者的臨床預后。臨床上應該對WUS患者進行影像學評估的基礎上進行TOAST分型，并在此基礎上選用有效的治療藥物。