泌乳素水平與肉芽腫性小葉性乳腺炎發(fā)病的相關(guān)性分析

黃留珍

（羅定市婦幼保健院，廣東 羅定 527200）

0 引言

在非哺乳期發(fā)生的乳腺炎常常病因不明，癥狀不典型，根據(jù)病理學(xué)分型為乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥（MDE）、導(dǎo)管周圍乳腺炎（PDM）和肉芽腫性小葉性乳腺炎（GLM）[1]。其中GLM以乳腺小葉為中心，病理特征呈肉芽腫樣，多發(fā)于乳腺外周，向乳暈中心發(fā)展，不同發(fā)展階段臨床表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)腫塊、炎性紅腫、乳頭內(nèi)陷、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大、膿腫、潰破形成竇道、下肢結(jié)節(jié)性紅斑等[2]。導(dǎo)致GLM的表觀原因一般認(rèn)為是乳腺導(dǎo)管上皮損傷，導(dǎo)管內(nèi)分泌物積淀和外滲，引起淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞遷移形成肉芽腫，進(jìn)而誘導(dǎo)乳腺間質(zhì)結(jié)締組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，根本原因主要是感染、自身免疫反應(yīng)、乳汁淤積、α1-抗胰蛋白酶缺乏等，泌乳素（PRL）升高可導(dǎo)致乳汁分泌過多和淤積，并誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞釋放促炎因子，誘發(fā)炎癥和形成肉芽腫[3]。因此，本研究對(duì)PRL與GLM發(fā)病的相關(guān)性進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病歷資料來自我院2018年7月-2021年6月診斷為GLM的86例患者，設(shè)為病例組，另選同期在我院接受體檢的45例健康人員為對(duì)照組。兩組人員均為女性，年齡20～45歲，一般資料及組間比較結(jié)果見表1。兩組一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①GLM的診斷符合《非哺乳期乳腺炎診治專家共識(shí)》[4]中關(guān)于GLM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病理切片或組織活檢證實(shí)為GLM患者；③自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①臨床資料不全者；②哺乳期乳腺炎患者；③乳腺癌、乳腺結(jié)核、特異性肉芽腫性病變患者。

1.3 研究方法

收集病例資料或體檢資料，描述臨床病理學(xué)情況，統(tǒng)計(jì)分析兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)病例組PRL與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行兩兩相關(guān)分析。

1.4 觀察指標(biāo)

①病例組患者臨床病理學(xué)資料，包括病程、末次妊娠至發(fā)病時(shí)間、病變側(cè)別、病變象限、病理特征和臨床分期；②兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（N）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）和泌乳素（PRL）；③PRL與WBC、N、CRP、IL-4、IL-6之間兩兩的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel 2010錄入數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫，再采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例（率）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用皮爾遜相關(guān)性分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組患者臨床病理學(xué)資料

病變側(cè)以單側(cè)為主，雙側(cè)只占3.49%，而且左、右兩側(cè)比例相近。病變象限以外上和內(nèi)上居多，兩者超過60%，其次為外下、內(nèi)下，以乳頭為中心的中央?yún)^(qū)域較少，僅占6.98%。就診時(shí)主訴最多的病理特征是乳房腫塊，有82.56%患者反映該特征，其次是乳房局部疼痛和乳頭溢液，有52.33%、50.00%患者有此特征。臨床分期以膿腫期居多，達(dá)50.00%，其次潰后期為29.07%，而腫塊期只有20.93%，提示患者就診時(shí)已較嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)較明顯，見表2。

表2 病例組（n=86）患者臨床病理學(xué)資料

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

病例組WBC、N、CRP、IL-4、IL-6和PRL水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

指標(biāo) 病例組（n=86）對(duì)照組（n=45） t P WBC（×109/L）11.06±1.65 6.35±1.33 16.521 0.001 N（×109/L） 8.39±1.37 4.35±1.00 19.226 0.001 CRP（mg/L）23.82±4.22 6.03±1.53 34.950 0.001 IL-4（pg/mL）139.50±23.50 70.16±30.73 13.245 0.001 IL-6（pg/mL）137.77±19.18 20.74±6.94 50.601 0.001 PRL（ng/mL）34.94±10.63 18.15±1.69 14.310 0.001

2.3 病例組PRL與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性

PRL與WBC、N相關(guān)，WBC與N、IL-4、IL-6相關(guān)，N與IL-6相關(guān)，IL-4與IL-6相關(guān)，其他指標(biāo)間相關(guān)性很弱，見表4。

表4 病例組PRL與其他實(shí)驗(yàn)指標(biāo)相關(guān)性（r/P）

3 討論

GLM是一種少見疾病，主要發(fā)生在有哺乳史的育齡期經(jīng)產(chǎn)婦女，但未產(chǎn)婦和男性也有發(fā)病報(bào)道[2]。相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，地中海及亞洲地區(qū)女性患此病的概率較高，白種人發(fā)病率較低[5]。近年來該病發(fā)病率有上升態(tài)勢(shì)。發(fā)病原因及機(jī)制尚未形成共識(shí)，一般認(rèn)為與自身免疫性疾病、泌乳、感染、藥物、外傷等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大部分GLM患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞占有優(yōu)勢(shì)，可能誘導(dǎo)超敏反應(yīng)，采用免疫抑制劑或激素類藥物治療有效，證實(shí)與自身免疫性因素有關(guān)聯(lián)。GLM患者發(fā)病距末次哺乳在5年內(nèi)，可能既往哺乳誘發(fā)了GLM[6]。由于乳腺導(dǎo)管分泌過多，造成導(dǎo)管擴(kuò)張、小葉損壞，分泌物溢至小葉結(jié)締組織，局部發(fā)生超敏反應(yīng)。在泌乳因素中，PRL被認(rèn)為發(fā)揮了重要作用。PRL主要由腺垂體后側(cè)的泌乳細(xì)胞分泌，但其他器官如腦干、脊髓、乳腺、血液循環(huán)系統(tǒng)也能少量產(chǎn)生。PRL具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促性腺發(fā)育、分泌乳汁等多種功能。在非哺乳期，PRL與雌激素、孕激素等相互競(jìng)爭(zhēng)，抑制了PRL過量分泌，但分娩后雌激素、孕激素水平下降，PRL占有優(yōu)勢(shì)，即可啟動(dòng)泌乳機(jī)制并維持泌乳。在非哺乳期因?yàn)槠渌蛩赜绊懢涂赡軐?dǎo)致PRL病理性升高[7]。高泌乳素血癥（HPRL）就是因?yàn)楦鞣N原因引起的血漿中PRL病理性升高到超過正常水平引起的，例如使用抗精神病藥物、垂體疾病、甲減、肝功能異常、腎功能不全等，因下丘腦-垂體功能調(diào)節(jié)失衡，誘發(fā)PRL升高[8]。由于在GLM患者病理組織中分離出棒狀桿菌，有人因此認(rèn)為GLM與感染有關(guān)。元敏等[9]發(fā)現(xiàn)GLM患者中39.5%的患者標(biāo)本中檢出病原菌，其中71.21%為棒狀桿菌感染。由于淤積的乳汁中脂肪含量較高，棒狀桿菌又有親脂性，通過導(dǎo)管進(jìn)入乳腺小葉的棒狀桿菌可在脂肪成分含量較高的乳汁中定植和生長(zhǎng)，但棒狀桿菌本身是一種正常的皮膚或黏膜固有菌，它是一種直接致病因素還是繼發(fā)感染因素尚未明確[5]。抗精神藥物可以阻斷下丘腦多巴胺受體，抑制PRL基因表達(dá)，從而導(dǎo)致HPRL[10]。還有人認(rèn)為外傷、乳頭內(nèi)陷、α1-抗胰蛋白酶缺乏、吸煙、化學(xué)刺激等因素也可誘發(fā)GLM，但研究報(bào)道較少，關(guān)注度沒有前面幾種因素高。

本研究結(jié)果顯示，GLM患者發(fā)病至末次妊娠時(shí)間為（3.51±1.95）年，與文獻(xiàn)[5,6,8,9]報(bào)道情況一致。病變側(cè)以單側(cè)為主，且左、右側(cè)比例相近，與陳玲等[11]研究結(jié)果一致。病變象限以外上和內(nèi)上居多，可能與這里的腺體較厚有關(guān)[6]。病理特征以乳房腫塊、局部疼痛和乳頭溢液居多，可能與乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳汁淤積有關(guān)，進(jìn)而使乳腺小葉發(fā)生超敏反應(yīng)。病例組WBC、N、CRP、IL-4、IL-6和PRL水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），說明GLM確是炎癥反應(yīng)，由于各種原因引起局部免疫反應(yīng)和細(xì)菌感染，從而導(dǎo)致炎癥。開始時(shí)為腫塊期，乳腺內(nèi)形成不規(guī)則腫塊，表面皮膚微紅或不紅，皮溫正常，無惡寒發(fā)熱癥狀，大部分患者未感到病情嚴(yán)重，所以就診比例不高。進(jìn)入膿腫期，腫痛加重，病變累及多個(gè)象限，并伴有惡寒發(fā)熱等全身癥狀，于是就診人數(shù)明顯增加。潰后期膿腫潰爛，形成竇道，此時(shí)雖可治療，但康復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)。病例組PRL與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PRL與WBC、N相關(guān)，WBC與N、IL-4、IL-6相關(guān)，N與IL-6相關(guān)，IL-4與IL-6相關(guān)，與袁帥等[8]研究結(jié)果不同的是，本研究PRL與IL-6相關(guān)性很弱（r=0.148，P=0.174＞0.05），說明PRL與炎性因子有關(guān)，但與IL-4、IL-6促炎細(xì)胞因子直接關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，IL-6與WBC、N相關(guān)性更強(qiáng)。陳玲等[11]報(bào)道39.7%患者發(fā)病時(shí)PRL升高，病情緩解后PRL也恢復(fù)正常，說明PRL升高是誘發(fā)GLM原因之一。袁帥等[8]報(bào)道PRL升高導(dǎo)致GLM的比例達(dá)71.9%，可見GLM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)性分析結(jié)果存在差異也不足為奇。

綜上所述，PRL升高是GLM發(fā)病的重要原因，并且PRL水平可以反映GLM的炎性狀況。