針灸聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中后認(rèn)知障礙康復(fù)療效的臨床隨機(jī)對照研究*

張莎莎，沈 潔

上海市第八人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海 200235

隨著世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活習(xí)慣的改變，在世界范圍內(nèi)，大約1/6的成人在其一生中會(huì)發(fā)生腦卒中事件[1]，而在我國，腦卒中已成為成年人致死和致殘的首要原因[2]。認(rèn)知障礙是腦卒中最常見的臨床并發(fā)癥之一，不僅嚴(yán)重降低了患者的日常生活能力，還會(huì)減緩康復(fù)治療進(jìn)展，導(dǎo)致腦卒中致殘率進(jìn)一步升高，給患者家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在腦卒中后認(rèn)知障礙中的應(yīng)用研究較少，本研究對針灸聯(lián)合tDCS與常規(guī)康復(fù)治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效進(jìn)行了比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院康復(fù)醫(yī)學(xué)科收治的92例腦卒中后輕中度認(rèn)知障礙患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》[3]中的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過頭顱CT或MRI檢查確診；病情穩(wěn)定，意識(shí)清楚，有明確的認(rèn)知功能障礙；均為首次進(jìn)行康復(fù)治療及評估；簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分為9～<27分；腦卒中后3個(gè)月內(nèi)；無語言功能障礙；無精神及老年性癡呆病史；無惡性腫瘤，嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全及其他疾??；文化程度為小學(xué)及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他可能影響評估或者訓(xùn)練的功能缺陷，如嚴(yán)重聽力障礙、視覺功能障礙；合并局部皮膚損傷及炎癥；患者及家屬不愿意配合完成本研究。按照隨機(jī)單盲法將92例研究對象分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組中男28例，女18例；年齡45～79歲，平均(61.83±6.29)歲；平均病程(1.32±0.53)個(gè)月；腦梗死24例，腦出血22例；本科及以上文化水平13例，初中及高中文化水平21例，小學(xué)文化水平12例。對照組中男26例，女20例；年齡45～79歲，平均(61.26±5.29)歲；平均病程(1.28±0.58)個(gè)月；腦梗死23例，腦出血23例；本科及以上文化水平15例，初中及高中文化水平18例，小學(xué)文化水平13例。兩組患者在性別、年齡、病程、受教育程度方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組予以常規(guī)康復(fù)治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予以針灸聯(lián)合tDCS治療。所有患者予以腦卒中二級(jí)預(yù)防治療，根據(jù)患者的實(shí)際情況予以相關(guān)藥物治療，包括抗血小板聚集藥物、降脂藥物，控制高血壓和高血糖等代謝性疾病。常規(guī)康復(fù)治療：所有患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的康復(fù)醫(yī)師完成治療，主要包括關(guān)節(jié)被動(dòng)活動(dòng)訓(xùn)練、神經(jīng)發(fā)育療法、坐-站轉(zhuǎn)換訓(xùn)練、床-椅轉(zhuǎn)換訓(xùn)練、肌電生物反饋、日常生活活動(dòng)訓(xùn)練、氣泵治療和高壓氧等治療。所有患者均接受運(yùn)動(dòng)療法每次40 min，理療每次20 min，每周均5次。針灸治療：患者取仰臥位，針刺百會(huì)平刺1寸；水溝斜刺0.5寸，采用雀啄法，以眼睛濕潤為度；四神聰采用平刺0.5寸；太溪直刺0.5寸；豐隆直刺1.0寸，采用重刺瀉法，出現(xiàn)輕度疼痛為度；風(fēng)池直刺0.5寸，提插幅度<5 mm；三陰交直刺1.0寸，采取補(bǔ)法，得氣后行針30 s；足三里采用順經(jīng)絡(luò)而刺，感覺麻脹感為度。每天1次，每次30 min，10 d為1個(gè)療程，3個(gè)療程為1個(gè)周期。tDCS治療：采用IS200型智能刺激器(四川省智能電子實(shí)業(yè)公司，成都)進(jìn)行治療，陽極電極置于前額部，參考電極置于健側(cè)肩部。直流電強(qiáng)度為1.2 mA，每次持續(xù)20 min，每周5次，維持4周。對照組接受tDCS假刺激治療，采用與真刺激同樣的刺激方法。

1.2.2療效評價(jià) 兩組患者于治療前及治療后6個(gè)月由同一位經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)、對分組不知情的康復(fù)醫(yī)師進(jìn)行康復(fù)評定：(1)MMSE，該表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)記憶力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間7個(gè)方面，共30個(gè)題目，每題回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或回答不知道得0分，量表總分范圍為0～30分。測驗(yàn)成績與文化水平密切相關(guān)，正常參考范圍標(biāo)準(zhǔn)：文盲>17～20分，小學(xué)>20～24分，初中及以上>24分。得分越低表明患者認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。(2)洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表(LOTCA)包括定向、知覺、視運(yùn)動(dòng)組織和思維運(yùn)作4個(gè)方面，共20個(gè)題目，每題滿分可得4分或5分，總分為95分，得分越低表明患者認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。(3)Rivermead行為記憶測驗(yàn)量表(RBMT)，根據(jù)患者對記憶姓名、被藏物品、預(yù)約時(shí)間、圖片再認(rèn)識(shí)、故事的即刻記憶、故事的延遲回憶等12個(gè)項(xiàng)目的積分，將積分換算成標(biāo)準(zhǔn)評分，2分為滿分，1分為較差，0分為差?？偡譃?4分，分?jǐn)?shù)越低表明記憶障礙越嚴(yán)重。(4)蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)：MoCA是一個(gè)用來對輕度認(rèn)知功能異常進(jìn)行快速篩選的評定工具，可評定許多不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計(jì)算和定向力。完成MoCA檢查大約需要10 min，量表總分30分，得分越低表明患者認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。(5)簡式Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評定量表(FMA)：分為上肢和下肢兩大部分，其中上肢部分包括有無反射活動(dòng)、屈肌共同運(yùn)動(dòng)、伸肌共同運(yùn)動(dòng)、伴共同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、脫離共同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、反射亢進(jìn)、腕穩(wěn)定性、肘伸直(肩前屈30°時(shí))、手指協(xié)同能力與運(yùn)動(dòng)速度10部分，共有33項(xiàng)評定指標(biāo)；下肢部分包括有無反射活動(dòng)、屈肌共同運(yùn)動(dòng)、伸肌共同運(yùn)動(dòng)、伴共同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、脫離共同運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、反射亢進(jìn)、協(xié)調(diào)能力和運(yùn)動(dòng)速度7部分，共有17項(xiàng)評定指標(biāo)。每一動(dòng)作分值范圍為0～2分，滿分100分，分值越高表明患者肢體運(yùn)動(dòng)功能越好。(6)改良Barthel指數(shù)(MBI)評分：包括進(jìn)食、修飾、穿衣、大便、小便、入廁、洗澡、床椅轉(zhuǎn)移、行走和上下樓梯10項(xiàng)，根據(jù)是否需要幫助及幫助程度評分，總分100分，得分越高表示患者獨(dú)立性越強(qiáng)，依賴性越小，日常生活活動(dòng)能力越好。(7)事件相關(guān)電位P300：事件相關(guān)電位P300可客觀評價(jià)患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，P300潛伏期越長表明患者認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重，P300波幅越小表明患者認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。(8)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用經(jīng)顱多普勒血流分析儀(RH3200型，瑞華電子科技有限公司)檢測收縮期峰值血流速度(Vmean)、平均血流速度(Vmax)和脈動(dòng)指數(shù)(PI)。

1.2.3檢測方法 患者入院后和治療6個(gè)月后抽取肘靜脈血約5 mL，在室溫下靜置約20 min，然后以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為15 cm，取上清液約3 mL，放置于-80 ℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)素-3(NT-3)水平，所有試劑盒均為R&D公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.2.4觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后MMSE評分、LOTCA評分、RBMT評分、FMA上下肢功能評分、MBI評分、P300潛伏期、P300波幅、MoCA評分、腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，以及血清GFAP、BDNF和NT-3水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后MMSE、LOTCA和RBMT評分比較 兩組治療前MMSE、LOTCA、RBMT評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MMSE、LOTCA、RBMT評分均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后較對照組治療后升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后MMSE、LOTCA、RBMT評分比較分)

2.2兩組治療前后FMA評分、MBI評分比較 兩組治療前FMA上下肢功能評分、MBI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FMA上下肢功能評分、MBI評分均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后FMA上下肢功能評分、MBI評分較對照組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后FMA評分、MBI評分比較分)

2.3兩組治療前后P300潛伏期、P300波幅和MoCA評分比較 兩組治療前P300潛伏期、P300波幅和MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組P300潛伏期較治療前明顯縮短，而P300波幅和MoCA評分較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后P300潛伏期較對照組治療后縮短更明顯，P300波幅、MoCA評分升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后P300潛伏期、P300波幅和MoCA評分比較

2.4兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化 兩組治療前Vmean、Vmax和PI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組Vmean和Vmax較治療前明顯加快，而PI較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后Vmean和Vmax較對照組治療后加快更明顯，PI降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化

2.5兩組治療前后血清GFAP、BDNF和NT-3水平變化 兩組治療前血清GFAP、BDNF和NT-3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組GFAP水平較治療前明顯降低，而BDNF和NT-3水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后GFAP水平較對照組治療后降低更明顯，BDNF和NT-3水平升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清GFAP、BDNF和NT-3水平變化

3 討 論

目前，國內(nèi)外腦卒中后認(rèn)知障礙的治療方法主要包括藥物治療和非藥物治療。非藥物治療包括認(rèn)知干預(yù)、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及神經(jīng)調(diào)控技術(shù)等，認(rèn)知干預(yù)能很大程度地改善腦卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能、執(zhí)行功能。世界衛(wèi)生組織(WHO)在腦卒中的治療建議中推薦使用針灸治療，針灸能夠改善腦卒中患者的認(rèn)知功能，具有療效顯著，操作簡便，易推廣和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。認(rèn)知功能訓(xùn)練作為腦卒中后患者治療的IA級(jí)方法被推薦[4]，但其在臨床常規(guī)的康復(fù)治療中尚未得到足夠重視，各個(gè)醫(yī)院的治療水平也參差不齊。tDCS作為一種無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，能夠通過持續(xù)微弱的直流電直接作用于大腦皮質(zhì)，調(diào)節(jié)其興奮性，利用恒定、低強(qiáng)度直流電調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)，明顯改善腦功能，其原理是通過影響神經(jīng)元的放電，進(jìn)而改變神經(jīng)的興奮性，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。近年來，tDCS受到國內(nèi)外學(xué)者尤其神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域?qū)W者較多關(guān)注。研究證實(shí)，陽極tDCS可提高皮層神經(jīng)元的興奮性，陰極tDCS則對皮層神經(jīng)元的興奮性有抑制作用[5]。另外，相關(guān)研究表明健康人群M1區(qū)陽極tDCS可以改善其內(nèi)在的學(xué)習(xí)能力和工作記憶[6]。MURUGARAJA等[7]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用tDCS刺激左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)可改善圖像記憶損傷試驗(yàn)陽性患者的瞬間記憶和延遲回憶。HAMPSTEAD等[8]認(rèn)為tDCS結(jié)合記憶訓(xùn)練能有效改善重度認(rèn)知障礙患者記憶。在腦卒中的神經(jīng)康復(fù)中，tDCS同樣可起到非常重要的作用，tDCS的刺激作用具有長時(shí)效性，有5-羥色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)參與其中。陽極tDCS可以明顯提高阿爾茲海默病患者的認(rèn)知功能，反復(fù)、長時(shí)間的刺激可提高療效。就安全性來說，tDCS一般為2 mA左右的微弱直流電，電極板面積較大(25～35 cm2)，電流密度低，安全性高，目前還未見tDCS誘發(fā)癲癇的報(bào)道，且有研究稱陰極刺激可減少癲癇的發(fā)作[9]。tDCS具有安全性高、攜帶方便、內(nèi)置偽控制等優(yōu)點(diǎn)，適用于臨床試驗(yàn)。

與對照組比較，在常規(guī)康復(fù)治療基礎(chǔ)上，采用針灸聯(lián)合tDCS治療的觀察組MMSE、LOTCA、RBMT，F(xiàn)MA上下肢功能、MBI、MoCA評分，P300波幅明顯升高，P300潛伏期明顯縮短，說明針灸聯(lián)合tDCS治療腦卒中患者能夠明顯改善認(rèn)知功能障礙。在腦卒中認(rèn)知障礙的評估方面，2016年美國心臟協(xié)會(huì)/腦卒中協(xié)會(huì)提出臨床上所有腦卒中患者出院前均應(yīng)行認(rèn)知功能評估。KAUR等[10]對認(rèn)知障礙的評定問卷進(jìn)行有效性評價(jià)發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)期的認(rèn)知障礙可選用不同的評定工具，如MMSE適用于篩查，MoCA評分可以準(zhǔn)確、可靠地區(qū)分癡呆和血管性癡呆[11]。LOTCA評分是一套標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理檢測方法，主要用于腦外傷、腦血管疾病等患者認(rèn)知功能障礙的評價(jià)，具有操作簡單，使用可靠等優(yōu)勢。RBMT評分是英國Rivermead康復(fù)中心設(shè)計(jì)的行為記憶測驗(yàn)，并在治療記憶困難時(shí)觀察其變化，發(fā)現(xiàn)其對腦損傷患者記憶功能評價(jià)具有較高的信度和效度。SALVADORI等[12]的研究表明，MoCA評分可用于急性期腦卒中患者的認(rèn)知評估，tDCS能夠明顯改善認(rèn)知障礙患者的功能評分。P300均產(chǎn)生于刺激識(shí)別過程中，在此過程中需要調(diào)動(dòng)注意力和工作記憶資源，因此也是對其認(rèn)知功能評價(jià)的指標(biāo)。P300潛伏期反映了刺激發(fā)生后的信息處理過程和執(zhí)行功能，而P300波幅則反映調(diào)動(dòng)注意力資源對刺激進(jìn)行分類和知識(shí)庫更新的情況[13]，說明針灸聯(lián)合tDCS治療能夠明顯縮短P300潛伏期和提高P300的波幅。本研究還發(fā)現(xiàn)針灸聯(lián)合tDCS治療腦卒中患者后，能夠明顯加快腦部的Vmean和Vmax，降低PI，說明針灸聯(lián)合tDCS能夠改善腦卒中患者腦部的血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)腦部血液循環(huán)，降低腦部血管血流阻力。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，采用常規(guī)康復(fù)治療，以及針灸聯(lián)合tDCS治療的觀察組，血清GFAP水平降低更明顯，說明針灸聯(lián)合tDCS治療腦卒中療效的提高可能與機(jī)體GFAP水平降低有關(guān)?，F(xiàn)已知GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架的重要組成成分和主要標(biāo)記物，其動(dòng)態(tài)變化能夠反映腦損傷的程度[14]。腦卒中發(fā)生后，星形膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌GFAP明顯增加，且其水平與腦損傷面積和損傷程度呈正相關(guān)，在腦卒中的診斷和預(yù)后評估中具有重要的臨床價(jià)值，并且發(fā)現(xiàn)血清GFAP水平與腦卒中患者認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重其水平越高[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組較對照組血清BDNF水平出現(xiàn)明顯升高，提示針灸聯(lián)合tDCS治療腦卒中的療效可能與血清BDNF水平升高有一定的關(guān)系?，F(xiàn)已知BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，對神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化和修復(fù)具有重要作用，具有改善學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知的功能?，F(xiàn)已知腦卒中患者血清BDNF水平與認(rèn)知障礙程度呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，血清BDNF水平越低，本研究中觀察組治療后血清BDNF水平出現(xiàn)明顯升高，說明針灸聯(lián)合tDCS治療腦卒中的療效可能與機(jī)體BDNF水平升高有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，針灸聯(lián)合tDCS治療腦卒中后能夠升高機(jī)體血清NT-3水平。NT-3是重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活，刺激神經(jīng)突觸的形成，并有動(dòng)物研究證實(shí)敲除NT-3基因后可導(dǎo)致皮膚觸覺和壓力覺的消失[16]。

綜上所述，針灸聯(lián)合tDCS對腦卒中后認(rèn)知障礙的康復(fù)具有顯著療效，能夠明顯改善腦部血流供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子對腦神經(jīng)損傷的修復(fù)作用。