血清N-Osrteoc、OPN、前列腺特異性抗原聯(lián)合檢測(cè)在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價(jià)值*

張春霞，管 華，郭連洪，李 偉，孫建偉，郭建明

1.中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院檢驗(yàn)病理科,河北張家口 075000;2.河北省張家口市婦幼保健院檢驗(yàn)科,河北張家口075000;3.河北省張家口市第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,河北張家口 075000;4.中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院腫瘤科,河北張家口 075000

前列腺癌是全球男性最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1-2]。骨是前列腺癌轉(zhuǎn)移中最先轉(zhuǎn)移的部位，一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，會(huì)帶來大量并發(fā)癥，包括高鈣血癥、頑固性疼痛、骨折或神經(jīng)壓迫綜合征，導(dǎo)致前列腺癌患者的生存期顯著縮短[3-4]。盡管目前前列腺癌的治療取得了進(jìn)展，但若發(fā)生骨轉(zhuǎn)移會(huì)極大地增加治療難度。因此，需要對(duì)早期生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，以促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷和預(yù)防。前列腺特異性抗原(PSA)的失調(diào)與前列腺癌的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)[5-6]。PSA在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中充當(dāng)關(guān)鍵介質(zhì)，PSA的上調(diào)與前列腺癌的發(fā)生、進(jìn)展和去勢(shì)抵抗有關(guān)；與局部前列腺癌組織相比，轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中PSA的表達(dá)顯著升高，表明PSA水平升高與轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織密切相關(guān)[7-8]。N端骨鈣素(N-Osrteoc)、骨橋蛋白(OPN)為常用的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，與癌癥患者的骨轉(zhuǎn)移存在一定關(guān)聯(lián)[9]。但是，目前鮮有血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值的研究報(bào)道。因此，本研究對(duì)此進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2016年1月至2020年4月中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院收治的93例前列腺癌患者納入研究，年齡為42～73歲，平均(57.5±17.8)歲,病程9.3個(gè)月至4.5年。根據(jù)核素骨顯像檢查結(jié)果將納入的研究者分為無骨轉(zhuǎn)移組(40例)和骨轉(zhuǎn)移組(53例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺癌；前期未進(jìn)行過化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心理疾病或精神疾病史；有嚴(yán)重心臟病、高血壓；骨質(zhì)疏松及其骨病患者；其他惡性腫瘤患者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或患者直系親屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 所有納入的患者清晨空腹抽血，用非抗凝的試管取靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，收集血清置于-20 ℃冰箱保存。采用羅氏CobasE411全自動(dòng)電化學(xué)分析儀及配套試劑檢測(cè)血清N-Osrteoc水平；采用貝克曼Access2全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑檢測(cè)血清PSA水平；在MK3酶標(biāo)儀(美國熱電公司)上采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清中OPN水平(檢測(cè)試劑盒購于武漢艾美捷科技有限公司)。

2 結(jié) 果

2.1無骨轉(zhuǎn)移組與骨轉(zhuǎn)移組血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平比較 骨轉(zhuǎn)移組血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 無骨轉(zhuǎn)移組與轉(zhuǎn)移組血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平比較

2.2無骨轉(zhuǎn)移組與骨轉(zhuǎn)移組臨床/病理特征比較 無骨轉(zhuǎn)移組與骨轉(zhuǎn)移組腫瘤最大徑、TNM分期、浸潤深度、復(fù)發(fā)等臨床/病理特征比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；骨轉(zhuǎn)移組患者中腫瘤最大徑≥5 cm、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、浸潤深度≥6 cm、有復(fù)發(fā)的患者比例明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。無骨轉(zhuǎn)移組與骨轉(zhuǎn)移組年齡分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 無骨轉(zhuǎn)移組與骨轉(zhuǎn)移組臨床病理特征比較[n(%)]

2.3血清N-Osrteoc、OPN、PSA對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷效能分析 血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯(lián)合檢測(cè)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、曲線下面積(AUC)均高于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。血清N-Osrteoc、OPN、PSA單獨(dú)檢測(cè)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、表3。

圖1 血清N-Osrteoc、OPN、PSA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的ROC曲線

表3 各篩查方法對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度比較

2.4前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、高水平N-Osrteoc、高水平OPN、高水平PSA是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表4 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多因素Logistic回歸分析

3 討 論

前列腺癌是男性中最常見的腫瘤。目前，通過直腸指檢(DRE)和(或)PSA水平來檢測(cè)前列腺癌。然而，DRE的靈敏度較低，PSA是器官特異性抗原而非腫瘤特異性抗原，且陽性預(yù)測(cè)值較低(30%～35%)[10]。因此，前列腺癌的準(zhǔn)確診斷需要進(jìn)行多次侵入性活檢取樣并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。長期以來，標(biāo)準(zhǔn)活檢被認(rèn)為是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，盡管其檢出率低。多參數(shù)磁共振成像(mp-MRI)是前列腺癌診斷中標(biāo)準(zhǔn)活檢的替代方法(1級(jí)證據(jù))。目前，仍迫切需要發(fā)現(xiàn)新的血清學(xué)標(biāo)志物，以早期發(fā)現(xiàn)侵襲性前列腺癌[11]。

PSA水平在多種癌癥中上調(diào)，包括肝細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、胃癌、肺癌和膽囊癌[12]。PSA水平在前列腺癌中上調(diào)，其通過不同機(jī)制促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、進(jìn)展和去勢(shì)抵抗。重要的是，與局部前列腺癌組織相比，轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中的PSA水平顯著升高，這說明PSA對(duì)前列腺癌轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者血清PSA水平高于無骨轉(zhuǎn)移的患者，且多因素Logistic回歸分析顯示高水平PSA是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與上述既往的研究一致。

Osrteoc不僅在生理過程中發(fā)揮重要作用，而且在癌癥的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。有研究表明N-Osrteoc在癌癥的骨轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，N-Osrteoc通過上調(diào)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞溶骨性骨轉(zhuǎn)移[14-15]。N-Osrteoc的組成性激活已被證明與前列腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，特別是前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移[16]。體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，OPN靶向作用于前列腺癌細(xì)胞中的腫瘤壞死因子受體(TRAF)1、TRAF2和TRAF5；OPN的上調(diào)通過增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞中TRAF1、TRAF2和TRAF5的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[17-18]。本研究中，骨轉(zhuǎn)移組血清N-Osrteoc、OPN水平均高于無骨轉(zhuǎn)移組；多因素Logistic回歸顯示，N-Osrteoc、OPN高表達(dá)是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這說明，N-Osrteoc、OPN可能作為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感生物標(biāo)志物。血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷效能分析顯示：血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、AUC均高于血清N-Osrteoc、OPN、PSA各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)，這說明血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯(lián)合檢測(cè)在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中具有較高的靈敏度、特異度，值得在臨床推廣應(yīng)用。