sICAM-1、脂蛋白(a)在下肢動(dòng)脈硬化閉塞患者中的診斷價(jià)值研究*

顧 權(quán)，樊啟光，王曉杰

北京市和平里醫(yī)院急診內(nèi)科，北京 100191

下肢動(dòng)脈硬化閉塞(ASO-LE)是以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)疾病，進(jìn)而發(fā)展為下肢動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、管道狹窄或堵塞而供血不足的慢性疾病，臨床表現(xiàn)為下肢間歇性跛行、皮表溫度降低、靜息痛及下肢潰爛等[1]。近年來，對(duì)于ASO-LE的治療取得了巨大成果，多采用心血管藥物治療(如降血脂、降血壓、抗血小板聚集等)聯(lián)合康復(fù)治療[2]。嚴(yán)重患者需進(jìn)行手術(shù)治療。在發(fā)展中國家ASO-LE致殘率和病死率仍然較高且介入手術(shù)治療費(fèi)用昂貴。因此，及早發(fā)現(xiàn)ASO-LE尤為重要。可溶性細(xì)胞黏附分子-1(sICAM-1)是一種促炎癥細(xì)胞因子，可以介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附和聚集，對(duì)于炎癥反應(yīng)有重要作用，與心血管疾病有密切關(guān)系[3]。已有的研究證實(shí)sICAM-1對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有促進(jìn)作用[4]。脂蛋白(a)[LP(a)] 作為冠狀動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素已被臨床證實(shí)[5-6]，但在ASO-LE中的診斷價(jià)值研究較少。因此，本研究旨在探討sICAM-1、LP(a)水平對(duì)ASO-LE的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2020年9月于本院治療并且確診為ASO-LE的患者72例作為患者組。另外，選取本院同期體檢健康者70例作為對(duì)照組。患者組：男39例、女33例，年齡42～87歲、平均(54.29±4.16)歲；對(duì)照組：男36例、女34例，年齡43～81歲、平均(55.82±6.53)歲；兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均對(duì)研究方案知情同意并簽署知情同意書。本研究方案通過本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。患者組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組制訂的《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》[7]；(2)臨床癥狀為下肢輕度或重度麻木、靜息痛、間接性跛行；(3)年齡大于40周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他疾病引發(fā)的動(dòng)脈栓塞性疾病；(2)研究前使用過其他抗凝藥物或活血類藥物；(3)患惡性腫瘤、精神病及其他重大心血管疾病。

1.2方法 記錄納入研究者的臨床資料，包括吸煙史、飲酒情況、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、尿肌酐(mmol/L)、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。對(duì)納入研究者進(jìn)行踝肱指數(shù)(ABI)檢測(cè)，接受檢查者平躺于床上，采用動(dòng)脈硬化測(cè)量?jī)x測(cè)量踝部動(dòng)脈收縮壓與上臂收縮壓，獲得的ABI≤0.9即為下肢缺血。根據(jù)影像學(xué)檢測(cè)的動(dòng)脈狹窄程度，采用Fontaine分期法對(duì)ASO-LE患者進(jìn)行分級(jí)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見表1，將ASO-LE患者分為Ⅰ+ⅡA、ⅡB、Ⅲ和Ⅳ期4類。對(duì)sICAM-1和LP(a)水平進(jìn)行檢測(cè)。

表1 采用Fontaine分期法對(duì)ASO-LE患者進(jìn)行分期

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料及ABI的比較 患者組和對(duì)照組ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者組有吸煙史的比例明顯高于對(duì)照組(χ2=18.85，P<0.05)；患者組BMI、尿肌酐、總膽固醇、LDL-C和TG水平均高于對(duì)照組(P<0.05)；患者組ABI和HDL-C水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床資料比較

2.2兩組sICAM-1、LP(a)比較 患者組sICAM-1和LP(a)水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組sICAM-1、LP(a)水平比較

2.3sICAM-1、LP(a)水平對(duì)不同分期ASO-LE患者的診斷價(jià)值 sICAM-1、LP(a)水平對(duì)ASO-LE各分期的患者都有較高的診斷價(jià)值(P<0.05)，尤其是對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期患者診斷的靈敏度和特異度較高。對(duì)于Ⅳ期ASO-LE患者，sICAM-1的診斷靈敏度為92.3%，特異度為94.4%；LP(a)的診斷靈敏度為92.3%，特異度為96.3%。見表4。

表4 ASO-LE嚴(yán)重程度的ROC曲線

2.4ASO-LE危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 將表2中患者組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢測(cè)項(xiàng)目及sICAM-1、LP(a)納入ASO-LE危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析，結(jié)果顯示sICAM-1和LP(a)是ASO-LE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表5 ASO-LE獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

下肢動(dòng)脈硬化是我國中老年人常見慢性病，隨著人們飲食習(xí)慣及生活水平的改變，ASO-LE的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，且患者越來越年輕化[8]。ASO-LE患者多為有吸煙史、高血壓、高血脂及糖尿病的人群[9]。2019年的一項(xiàng)研究顯示，35歲以上人群中動(dòng)脈病變相關(guān)疾病的發(fā)病率為6.6%，僅有4.9%的患者知道自己患有動(dòng)脈病變相關(guān)疾病[10]。ASO-LE的發(fā)病過程前期常常因無臨床表現(xiàn)而被患者忽視，當(dāng)患者到醫(yī)院就醫(yī)時(shí)，往往已發(fā)展成下肢嚴(yán)重閉塞或壞疽。此外，下肢動(dòng)脈硬化也是造成患者心血管疾病的重要因素，有研究發(fā)現(xiàn)下肢動(dòng)脈硬化患者中，80%以上存在心血管疾病。下肢動(dòng)脈硬化會(huì)導(dǎo)致下肢血管堵塞，造成血液不通，患者會(huì)出現(xiàn)跛腳、靜息痛等癥狀，嚴(yán)重影響患者正常生活和患者心理健康。盡早采取干預(yù)措施對(duì)ASO-LE患者預(yù)后有重要價(jià)值。臨床上常用Fontaine分期來對(duì)ASO-LE進(jìn)行分級(jí)，然后采取相應(yīng)的治療方式[11]。該評(píng)價(jià)方式是由臨床表現(xiàn)和動(dòng)脈狹窄或閉塞程度來評(píng)價(jià)的。不同患者對(duì)于痛覺或者觸覺主觀感受不同，容易給臨床表現(xiàn)的評(píng)價(jià)造成偏差；臨床雖然也可以采用計(jì)算機(jī)斷層動(dòng)脈造影技術(shù)、下肢動(dòng)脈彩色多普技術(shù)等進(jìn)行檢測(cè)，但患者進(jìn)行預(yù)防性診斷意識(shí)較差，往往會(huì)錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)。因此,臨床還是需要采用生化指標(biāo)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，生化指標(biāo)簡(jiǎn)單易操作，患者容易接受，可以在早期有效診斷ASO-LE。

本研究中，患者組吸煙史、ABI、BMI、尿肌酐、TG、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、sICAM-1和LP(a)等與對(duì)照組比較有明顯差異，說明ASO-LE發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)。對(duì)ASO-LE患者的早期治療建議戒煙、降血脂、降血壓。患者組sICAM-1和LP(a)水平明顯高于對(duì)照組。根據(jù)Fontaine分期將患者進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)隨著患者疾病嚴(yán)重程度越高，sICAM-1和LP(a)的診斷靈敏度和特異度越高。對(duì)Ⅲ期患者而言，sICAM-1和LP(a)的診斷靈敏度分別為88.2%，84.3%，特異度分別為80.9%和81.2%。對(duì)Ⅳ期患者而言，sICAM-1和LP(a)的診斷靈敏度均為92.3%，特異度分別為94.4%和96.3%。說明sICAM-1和LP(a)對(duì)各個(gè)分期的ASO-LE患者都有一定的診斷價(jià)值，尤其是Ⅲ、Ⅳ期患者。既往的研究證實(shí)，炎癥因子可以作用于血管內(nèi)皮，增厚血管壁，導(dǎo)致血管彈性下降，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈硬化及斑塊形成。因此，認(rèn)為內(nèi)皮系統(tǒng)炎癥對(duì)動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展有著重要作用[12]。細(xì)胞黏附因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間或介質(zhì)之間相互作用的分子，在正常血管中表達(dá)很少或幾乎不表達(dá)，但在冠心病患者中大量表達(dá)，與血管內(nèi)皮炎癥有關(guān)。炎癥因子過多表達(dá)可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黏附分子表達(dá)增加，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，使得斑塊形成，時(shí)間久了形成血管阻塞[13]。王愛國等[14]對(duì)sICAM-1與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示急性心肌梗死患者sICAM-1水平顯著升高，與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。該研究進(jìn)一步證實(shí)了sICAM-1與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)復(fù)流有關(guān)。說明sICAM-1表達(dá)增加，加速趨化因子聚集，增加自身免疫性復(fù)合物在心肌組織的沉積。此前的研究也發(fā)現(xiàn)sICAM-1參與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮，支架血栓形成，最終導(dǎo)致血管再狹窄和心血管事件[15]。若采用藥物治療降低sICAM-1水平，患者的預(yù)后得到明顯改善，心血管事件發(fā)生率降低。

LP(a)是在肝臟合成的一種可以運(yùn)載氧化磷脂的特異性蛋白，其結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白相似，可以抑制血管內(nèi)皮中血塊溶解，促使粥樣硬化形成。有研究表明Lp(a)表達(dá)水平與心血管疾病密切相關(guān)，可作為冠脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)人體血清中LP(a)水平升高(>300 mg/L)時(shí)，動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)增加1.75倍；Lp(a)高出正常上限值70 mg/L時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率明顯升高；隨著LP(a)水平升高，動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)也增加[16]。本研究通過ROC曲線證實(shí)了sICAM-1和Lp(a)對(duì)ASO-LE有診斷價(jià)值。Lp(a)在ASO-LE中的作用機(jī)制尚不明確，已有體外研究證實(shí)Lp(a)可使炎癥細(xì)胞聚集，也可以調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附，使得大量炎癥因子在動(dòng)脈血管沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[17]。本研究進(jìn)一步通過Logistic回歸分析對(duì)ASO-LE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果表明sICAM-1和LP(a)是ASO-LE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究證實(shí)了細(xì)胞黏附分子、脂蛋白(a)與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)[18-21]。

綜上所述，sICAM-1和LP(a)是ASO-LE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，作為診斷指標(biāo)有助于臨床及早發(fā)現(xiàn)ASO-LE并進(jìn)行干預(yù)。