參芪益心方聯合托伐普坦對CHF患者TSP-1、cMyBP-C水平的影響*

嚴 蓉,李婷婷,張 琴,周婷婷

海安市中醫院藥劑科,江蘇南通 226600

慢性心力衰竭(CHF)是以心臟循環障礙為主要特征的心血管疾病，主要癥狀有疲乏、呼吸困難、液體潴留等，因其較高的患病率、住院率和病死率，已成為全球范圍內危害較重的公共衛生問題之一[1]。CHF的發病機制復雜，以往的研究認為神經內分泌異常、血流改變、心室重構等均是引起CHF的主要原因[2]。同時被過度激活的細胞因子如血小板反應蛋白-1(TSP-1)[3]、中心臟型肌球蛋白結合蛋白-C(cMyBP-C)[4]等會引起心肌損傷，加速心室重構，促進患者CHF病情進展。CHF的治療尚無統一方案，多以改善臨床癥狀，防止和延緩心力衰竭的發生、發展為主[5]。托伐普坦是一種血管加壓素V2受體拮抗藥，其對腎臟的重吸收起到一定的限制作用，是近年來臨床上治療心力衰竭的常用藥物，但也無法改變CHF預后較差的事實，且長期用其進行治療的不良反應較多，患者耐受性變差[6]。參芪益心方具有活血利水、益氣溫陽之功效[7]。以往的基礎研究證實其可有效調節大鼠的心肌能量代謝[8]。目前尚無參芪益心方聯合托伐普坦治療CHF的相關研究報道，所以本課題組對此進行了研究，旨在為臨床制訂治療方案，改善CHF預后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2018年4月至2020年10月收治的CHF患者158例。采用奇偶數分組法將患者分為單藥組(79例，托伐普坦治療)和聯合用藥組(79例，參芪益心方聯合托伐普坦治療)，兩組患者的一般資料如下：單藥組男42例，女37例；年齡(43.59±4.81)歲，32～68歲；病程(2.16±0.38)年，6個月至4年；體質量指數(24.36±1.15)kg/m2，20～28 kg/m2；合并高血壓、冠心病、風濕性心臟病、擴張性心臟病者分別為12例、8例、7例、6例；紐約心臟病協會(NYHA)分級：Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為29例、25例、25例。聯合用藥組男44例，女31例；年齡(42.96±5.37)歲，31～70歲；病程(2.23±0.47)年，8個月至5年；體質量指數(24.51±1.24)kg/m2，21～28 kg/m2；合并高血壓、冠心病、風濕性心臟病、擴張性心臟病分別為12例、10例、5例、5例；NYHA分級：Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為31例、27例、21例。兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》，出現乏力、呼吸困難、血液淤滯、運動受限等癥狀，經超聲心動圖確診[9]；(2)NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；(3)參考《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[10]，辯證為氣虛血瘀型，主癥包括氣短/喘息、乏力、心悸，次癥包括自汗、倦怠懶言、活動易勞累，舌脈包括舌紫暗、苔白、脈沉、細或虛無力，具備2項主癥，2項次癥，結合舌脈，可診斷；(4)對本研究知情同意，自愿參加本研究。排除標準：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)嚴重肝腎功能不全者；(3)對參芪益心方或托伐普坦存在禁忌證者；(4)體內存在輔助性的循環設備；(5)存在精神疾病或認知障礙者。

1.3方法 入院后，視情況進行吸氧操作，均給予血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑等常規藥物處理，糾正機體酸堿平衡，治療期間保證患者有充足的睡眠、適量運動、合理膳食，同時給予患者心理和健康教育，消除其恐懼/緊張的心理。在此基礎上，單藥組接受托伐普坦片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20213152，規格：15 mg)治療，口服，初始藥量15 mg/d，1周后無不適反應增加至30 mg/d，服用2周；聯合用藥組接受托伐普坦片(與單藥組的用藥方案相同)聯合參芪益心方治療。藥方組成如下：黃芪、太子參、五味子各20 g，茯苓、麥冬、丹參、紫苑、益母草、淫羊藿、白術各15 g，桂枝10 g，仙鶴草30 g，湯劑由本院中藥房統一熬制，100 mL/袋，2袋/日，治療2周。

1.4觀察指標 (1)治療2周后，評估兩組總有效率，總有效率=(好轉例數+治愈例數)/總例數；參考《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[11]，其中NYHA分級達到Ⅰ級者為治愈，心功能有所好轉但NYHA分級未達到Ⅰ級者為好轉，未能達到上述標準者表示為無效。(2)治療前、治療2周后取患者4～5 mL肘前靜脈血，經3 600 r/min離心10 min，離心半徑為13 cm，吸取血清，置于-80 ℃冰箱中保存，待測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清TSP-1、cMyBP-C水平，采用電化學發光法檢測血清N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，檢測所用試劑盒分別購自上海酶聯生物科技有限公司(批號分別為20180119、20171225)、武漢博士德生物工程有限公司試(批號為20180217)，嚴格遵守試劑盒說明書的方法進行檢測。(3)治療前、治療2周后采用美國Philips公司生產的EnVisor型彩色多普勒超聲心動圖儀監測兩組患者左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室射血分數(LVEF)、心輸出量(CO)。同時于治療前、治療2周后采用6 min步行試驗(6MWT)記錄患者步行距離。(4)觀察兩種用藥方案下的安全性，包括生命體征，尿、血、便、凝血常規的檢測情況等。

2 結 果

2.1兩組療效比較 治療2周后，聯合用藥組的臨床總有效率高于單藥組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較(n=79)

2.2兩組血清TSP-1、cMyBP-C水平比較 治療2周后，兩組血清TSP-1、cMyBP-C水平均下降，且聯合用藥組低于單藥組(P<0.05)。治療前，兩組間血清TSP-1、cMyBP-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組血清TSP-1、cMyBP-C水平對比

2.3兩組心功能指標對比 治療2周后，兩組LVEDV、NT-proBNP均下降，且聯合用藥組低于單藥組(P<0.05)；治療2周后，LVEF、CO、6MWT升高，且聯合用藥組高于單藥組(P<0.05)。治療前，兩組間LVEDV、LVEF、CO、6MWT、NT-proBNP比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組心功能指標對比

2.4兩組不良反應發生率比較 單藥組的不良反應發生率為11.39%(9/79)，聯合用藥組的不良反應發生率為12.66%(10/79)，出現不良反應后作出停藥處理后緩解。兩組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

CHF是各種心臟疾病發展的終末階段，CHF發病時人體心臟結構和(或)功能可發生異常改變，導致患者的CO顯著降低，引起心肌缺血壞死，容易引發心源性休克，甚至猝死[12]。血清學指標檢測具有取樣方便、檢測操作簡單等優勢，通過檢測一些與CHF疾病進展相關的指標，可有效預測患者治療情況及預后[13-15]。TSP-1主要由成纖維細胞、血小板α顆粒、血管內皮細胞等分泌，在健康者血液中的水平較低，但血管粥樣硬化病變可導致TSP-1水平明顯升高[13]。NT-proBNP是臨床應用最為廣泛的心功能評估指標，通常在人體心肌受損時被分泌釋放入血[14]。cMyBP-C是一種位于心肌粗肌絲上的分子，在人體心臟收縮和舒張功能中發揮重要作用，而心臟收縮和舒張功能障礙的程度又決定了CHF的病情嚴重程度[4]。李源繁等[15]檢測了CHF患者血漿cMyBP-C水平，發現其呈異常升高狀態，而且也有研究發現，血清cMyBP-C水平可能具有預測心血管相關不良事件的能力，靈敏度較好[16]。血清cMyBP-C水平可反映CHF治療的有效性。本研究通過觀察上述指標以及心功能指標的變化，驗證了治療方案的有效性和可靠性。

血管緊張素轉換酶抑制劑、血管擴張劑、利尿劑等常規藥物處理是治療CHF的常用方案，而不少患者易出現利尿劑抵抗、水鈉潴留、電解質失衡等情況，導致療效一般[5]。托伐普坦主要通過抑制遠端腎小管和集合管對水重吸收，從而維持人體水電解質平衡、減少水鈉潴留[5]。既往劉燕飛等[17]在常規治療CHF的基礎上給予托伐普坦，對于促進水鈉潴留改善產生了較好的作用。盡管CHF的治療取得了顯著的進步，但如何進一步提高患者臨床療效、降低復發率仍是醫學界不斷追求的目標。中醫學強調整體觀念，認為CHF為本虛標實之癥，本虛以氣虛為主，日久致心陰虛、心陽虛，故而益氣為基本治療原則。標實則以血瘀為主，兼發飲、痰，故而治以活血化瘀為主，兼利水祛濕之法[18]。參芪益心方由黃芪、太子參、五味子、茯苓、麥冬、丹參、紫苑、益母草、淫羊藿、白術、桂枝、仙鶴草等中藥材組方而成，方中以太子參、黃芪為君藥，益氣生津；桂枝、茯苓、白術為陳瑤，健脾化濕利水、溫陽通脈；丹參、紫苑、益母草為佐藥，利水消腫；而且由于陽虛日久損陰，配以五味子、麥冬平衡陰陽，淫羊藿、仙鶴草使用具有補腎助陽之效；全方配伍，共奏活血利水、溫陽益氣之效。梁國慶等[19]學者認為，參芪益心方可以減輕CHF患者臨床癥狀,改善患者心功能及生活質量。本次研究結果顯示，在托伐普坦治療的基礎上，聯合參芪益心方治療，療效明顯提升。中西醫結合治療可以發揮藥物的協同作用，相輔相成，增強治療效果。本次研究結果還顯示，參芪益心方聯合托伐普坦可有效改善CHF患者心功能，調節血清TSP-1、cMyBP-C水平。現代藥理試驗不斷證實[19]，太子參具有延緩心機纖維化、抑制心室重構等作用，從而促進心功能指標改善；黃芪可增強心肌收縮力、擴張冠狀動脈、增強心肌細胞抗病毒能力；向清等[20]學者通過動物實驗研究發現，丹參提取液可通過降低TSP-1表達量，起到減輕腎間纖維化的作用。而cMyBP-C水平的改善可能與桂枝具有擴張動脈、增加冠脈血流量以及淫羊藿具有保護心血管系統，進而有效恢復心臟收縮和舒張功能等有關[19]。同時觀察兩組用藥安全性可知，聯合參芪益心方治療后不會增加不良反應發生率，是一個較為可靠的治療方案。本研究仍存在以下不足：有關藥物的內在作用機制分析較少，同時本研究受時間及人力所限，觀察樣本量也偏少，且為單中心研究，還需要大樣本量、多中心及長時間的隨訪研究來論證目前得到的結論。

綜上所述，參芪益心方聯合托伐普坦治療CHF患者，可有效改善其心功能，提高治療效果，可能與下調TSP-1、cMyBP-C的表達有關。