新型冠狀病毒肺炎的代謝組學研究進展*

王藝霏，夏 薇，王藝婷，徐攀洋，涂哲禹，許建成△

1.吉林大學第一醫院檢驗科,吉林長春 130021；2.北華大學醫學技術學院,吉林吉林 132013

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染所致的疾病，截至2022年2月18日，全球已報告418 650 474例確診，其中5 856 224例死亡[1]，其大流行導致全球發生健康危機。目前，實時熒光定量PCR檢測SARS-CoV-2核酸陽性作為診斷COVID-19的金標準，在篩查高危人群及追蹤疑似病例等方面發揮重要作用。組學在傳染病診斷方面是一個不斷發展的科學領域。研究顯示，對丙型肝炎病毒感染患者進行蛋白質組學和代謝組學的分析，可為其發病機制和治療靶點的研究提供新的思路[2]。大量基于SARS-CoV-2 RNA或蛋白抗原的替代檢測方法逐漸被開發處理，組學方法如蛋白質組學和代謝組學已用于尋找COVID-19的潛在治療靶點[3-6]。

1 COVID-19臨床分型

當前由SARS-CoV-2傳播導致的COVID-19大流行對全球公共衛生構成威脅，感染的患者臨床上多表現為發熱、咳嗽、咳痰、乏力、胸痛及食欲減退等癥狀，肺部多層螺旋CT主要表現為單發或多發毛玻璃影[7]。在國家衛健委和國家中醫藥管理局發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[8]中，其臨床分型如下。(1)輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。(2)普通型：有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。(3)重型：①出現氣促，呼吸頻率≥30次/分，②靜息狀態下，氧飽和度≤93%，③動脈氧分壓/氧濃度≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，符合上述3條中任何一條者，肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展>50%者按重型管理。(4)危重型：符合下列條件之一者，①呼吸衰竭，需要機械通氣，②出現休克，③合并其他器官功能衰竭，需要進入重癥監護室監護治療。

臨床大多數COVID-19患者表現為無癥狀或癥狀較輕，約14%的患者表現為普通型或重型，伴有明顯浸潤或呼吸損害跡象；約5%的患者臨床表現為危重型[9]。隨著病情加重，危重型COVID-19患者可發展為嚴重肺炎、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征或多器官衰竭并死亡。值得注意的是，任何年齡的健康人群都可能因感染COVID-19而出現危重病情。因此，篩選特異的生物標志物來鑒別該病的臨床分型和預后，可更好地針對不同分型患者實施相應治療和護理，有效降低患者病情的嚴重程度，抑制SARS-CoV-2在全球范圍內的快速傳播。

2 COVID-19的代謝組學分析

代謝組學通過各種高通量分析化學方法對內源性小分子代謝產物的組成和變化進行定量、定性分析，并根據代謝物的變化，發現其特異代謝產物。研究表明，小分子代謝物既可參與機體代謝途徑，也可調節病毒感染的先天和適應性免疫過程[10-11]，代謝組學提供了一種功能性的“后基因組學”檢測診斷方法，可節省傳統微生物學檢測診斷的成本和時間，是探索病毒與人體間相互關系的有效工具。因此，研究人員開展了COVID-19代謝組學方面的研究，揭示了一些內源性小分子代謝物在該病發病機制中的作用，本文總結了COVID-19不同臨床分型中代謝物的變化，見表1[12-18]。

表1 COVID-19的代謝組學研究

2.1脂質代謝 SARS-COV-2是一種被脂質雙層包圍的包膜病毒。脂質在病毒感染中具有促進病毒膜與宿主細胞融合、病毒復制及病毒的胞吞和胞吐等作用[19]。因此，脂質代謝在病毒生命周期中起著至關重要的作用。鞘脂作為調節膜特性如黏度和張力的重要脂質，其生物合成途徑始于絲氨酸和棕櫚酰輔酶A的縮合，形成3-酮鞘氨醇，隨后被3-酮鞘氨醇還原酶還原為鞘氨醇[20]。鞘氨醇具有抗菌活性[21]，同時可干擾SARS-CoV-2與其受體血管緊張素轉化酶2結合[22]。因此，鞘氨醇有望成為COVID-19治療的新靶點。通過對差異代謝物和脂質進一步分析，發現COVID-19患者的代謝物和脂質的變化與疾病進程有顯著相關性，并篩選到一些有助于疾病診斷的生物標志物[23]，這一發現對治療不同臨床分型的COVID-19患者具有指導意義。研究表明，低密度脂蛋白水平與COVID-19呈負相關[24]，這可能是COVID-19進展和不良預后的預測因素，有助于醫生對患者進行快速診斷及治療。有研究人員分析不同分型COVID-19患者的血漿脂質組學差異，結果顯示：與輕型、普通型患者相比，重型患者的磷脂酰膽堿及其衍生的縮醛磷脂、膽固醇、鞘磷脂和N-酰基乙醇胺相對減少；富含單唾液酸二己糖基神經節苷脂的外泌體與該病嚴重程度有關[16]。此研究有助于鑒別COVID-19臨床分型，并進行有針對性的治療。

2.2氨基酸代謝 氨基酸是人體必需的營養物質，具有提高免疫力、維持人體正常代謝等作用，一些研究發現氨基酸代謝異常與COVID-19患者有關[23,25-27]。研究發現促炎癥細胞因子和趨化因子，如白細胞介素(IL)-6、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、IL-1α和IL-1β與COVID-19患者的氨基酸代謝有密切聯系[25]。色氨酸參與的犬尿喹啉代謝途徑(KP)對COVID-19有影響，吲哚2，3-雙加氧酶參與該途徑中的限速步驟，其作為一種多效性酶，具有免疫調節的作用，通常作為炎癥和免疫的負向調節劑[26]，被認為在抗炎方面存在一定作用[27]，有望在治療COVID-19中發揮重要作用。未來還需要調整年齡、性別、體重、病史等因素造成的偏倚，利用大數據驗證KP代謝物作為COVID-19預后標志物的可能性。另有研究顯示[23]，非重型COVID-19患者體內氨基酸水平下降，包括精氨酸、不對稱二甲基精氨酸、對稱二甲基精氨酸、均精氨酸和N-乙酰基拉精氨酸等精氨酸衍生物。這些氨基酸處于正常水平時可保護肝臟并防止脂肪在肝臟內堆積，水平下降則提示非重型COVID-19患者肝功能障礙。這些代謝物的變化揭示了COVID-19患者的治療情況，同時可對該病進行臨床分型評估。

2.3有機酸代謝 有機酸有助于維持人體內環境酸堿平衡及穩定。研究表明，SARS-CoV-2感染可導致腎近端腎小管功能障礙及尿酸丟失，COVID-19患者血清尿酸水平降低，且與患者的呼吸衰竭有關[28]。因此，血清尿酸作為生物標志物，可識別COVID-19危重患者。另一研究表明，犬尿酸與性別、年齡、COVID-19臨床分型、細胞因子和趨化因子豐度增強顯著相關[29]。由于與COVID-19免疫反應有關，犬尿酸有望成為治療干預的潛在靶點。

2.4其他 隨COVID-19患者病情加重，患者體內的差異代謝物逐漸增多。有研究發現，住院期間COVID-19非幸存者較康復出院者的血糖、天門冬氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌酐、D-二聚體、C反應蛋白水平顯著升高，而清蛋白、血紅蛋白和淋巴細胞水平顯著下降[30]。另有研究比對了有無接受有創通氣治療的COVID-19患者的血清代謝組學差異，發現多種代謝物聯合可準確鑒別二者，其中的甲酸鹽和檸檬酸鹽較為重要[13]。

研究發現，治愈后的COVID-19患者與健康者比較，血漿中的多種代謝物存在顯著變化[31]。說明康復的COVID-19患者仍需充足的營養攝入和護理，才能更快恢復。這一發現為該病的病情監控、預后判斷和治療提供了重要依據。盡管這些差異代謝物有一定研究進展，但仍無法幫助臨床準確預測患者對特定治療方案的反應情況。

3 小 結

從公共衛生角度看，早期發現COVID-19對抑制SARS-COV-2傳播至關重要；從檢測角度看，實時熒光定量PCR是最敏感和特異的檢測方法。然而，由于成本、時間、設備要求和技術限制，許多資源有限的國家無法將該法作為大規模篩查的檢測項目，而且標準的實時熒光定量PCR檢測需收集鼻咽部標本，需統一培訓標本采集人員。盡管實時熒光定量PCR檢測較許多微生物學方法獲得結果所需的時間短，但在實際應用中仍有不足之處。為此，代謝組學在鑒別診斷COVID-19方面展現了良好的應用前景。值得注意的是，代謝組學較傳統方法而言仍存在局限性，即該法過于依賴于宿主對病毒的反應，而非病毒本身。由于宿主反應具有高度可變性，代謝組學在COVID-19診斷的應用中可能會出現假陽性結果。臨床上用于傳染病的代謝組學相關生物標志物的實際案例較少，盡管目前在COVID-19代謝組學的生物標志物研究中投入了大量精力，并確定了一些潛在的生物標志物，但未來仍需大規模數據驗證其臨床效用。

COVID-19臨床分型與各種代謝途徑及體內差異代謝物有關，且一些代謝物有望在治療COVID-19中起關鍵作用，大規模臨床試驗對尋找COVID-19的治療靶點十分必要。