小頭畸形產前診斷與管理的研究進展

袁 敏 張 陽 肖喜榮

（復旦大學附屬婦產科醫院產科 上海 200090）

小頭畸形是一種臨床體征，指胎兒頭圍明顯小于同孕齡正常頭圍，常提示腦部發育異常，但其診斷標準仍存在爭議。依據不同納入人群以及診斷標準，活產兒中小頭畸形的發病率為1.3～150/10 000［1］。國內對于小頭畸形的產前診斷和管理尚未形成統一標準，缺少相關研究。小頭畸形與遺傳、感染和環境暴露等因素有關，患兒預后取決于病因。近年來，隨著影像學及二代測序技術的快速發展，小頭畸形的產前診斷水平相應提高。本文梳理了小頭畸形的定義、診斷標準和病因，并對其產前診斷及管理的研究進展進行重點綜述。

定義和診斷標準小頭畸形的定義存在爭議。加拿大婦產科醫師協會的最新指南定義小頭畸形為胎兒頭圍小于或等于特定年齡段（孕齡）及種族頭圍中位數的3個標準差（standard deviation，SD）［2］。美國神經病學學會實踐準則將小頭畸形定義為頭圍低于均值2個SD以上（即小于第3百分位數）［3］。也有研究者采用限定詞進行定義：頭圍位于均值2～3個SD，稱為輕度小頭畸形或臨界小頭畸形，頭圍低于均值3個SD以上，稱為重度小頭畸形［4］。

臨床診斷小頭畸形時應參考本地區人群頭圍的參考標準。如以-2SD作為截斷值，人群中約有2%被診斷為小頭畸形，其中大多數人是沒有神經系統異常的；如以-3SD作為截斷值，人群中雖然只有1‰被診斷為小頭畸形，但大多存在神經發育異常［5］。最近一項Meta分析發現，低于均值-3SD診斷小頭畸形的敏感度為84%，特異度為70%，陰性預測值為99%，陽性預測值為25%～75%［2］。從另一角度看，頭圍位于均值-2SD～-3SD的患兒中43%有影像學改變，而低于均值-3SD的患兒中有影像學改變的則高達80%。與頭圍減小的嚴重程度相比，影像學改變在預測患兒發育情況方面更有價值［6］，但也有研究認為原發性小頭畸形發育遲緩或智力殘疾的嚴重程度與小頭畸形的嚴重程度相關［7］。需要指出的是，小頭畸形的診斷標準并不統一，文獻解讀過程中了解其采納的診斷標準非常重要。在預后判斷方面，頭圍的減小程度也不是絕對的評價標準。對于Rett綜合征、Miller-Dieker綜合征等遺傳性疾病，輕度小頭畸形是其臨床表現之一。

分類上，根據發病時間可分為原發性和繼發性小頭畸形，根據病因可分為遺傳性或環境性小頭畸形，根據是否伴隨其他異常可分為孤立性和綜合征性小頭畸形。其中，孤立性小頭畸形和綜合征性小頭畸形有助于尋找病因，原發性小頭畸形和繼發性小頭畸形對判斷預后有一定幫助，臨床使用相對較多。

病因小頭畸形的病因直接影響患兒腦部結構和生長發育，可以在產前、圍產期或者產后阻礙患兒腦部發育。因此，宮內明確致病原因并及時診斷對評估胎兒結局及預防復發都有著重要意義。

遺傳因素 一項研究分析了680例在德國接受兒科神經病學評估的小頭畸形兒童，發現遺傳性因素約占31%，還有41%原因不明，研究人員推測隨著二代測序技術的發展，這部分患兒中很多可能存在遺傳性病因［8］。孤立性小頭畸形通常符合孟德爾遺傳規律（常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、X連鎖遺傳病），偶與環狀染色體、嵌合體等相關。綜合征性小頭畸形的常見原因是染色體數目異常（如21-三體、18-三體、13-三體等）、染色體微缺失或微重復綜合征（Wolf-Hirschhorn綜合征、Williams綜合征、Miller-Dieker綜合征等）、單基因病等［2］。遺傳因素導致的小頭畸形通常比特發性小頭畸形預后要差［9］。

環境暴露 環境因素包括感染因素、致畸原暴露（酒精、乙內酰脲、輻射等）、單絨雙羊雙胎一胎胎死宮內、胎兒腦血管破壞、母體苯丙酮尿癥或者控制不佳的糖尿病、圍產期缺血缺氧性腦病等。

胎兒宮內感染是導致胎兒小頭畸形的重要原因，胎兒常合并顱內異常以及顱外結構非特異性變化，如生長受限、水腫、肝鈣化灶、肝脾腫大或腸管強回聲［10］。在歐美，10%～14%的胎兒小頭畸形存在先天性感染，以先天性巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染最常見［11］。最新研究發現，美國哥倫比亞新生兒CMV感染率為8.4‰（6/711，95%CI：3.9～18.3）［12］，中 國新 生 兒CMV感染率約為7‰［13］，因此中國孕婦人群巨細胞病毒感染導致的小頭畸形需要引起重視。除了CMV感染，其他引起小頭畸形的病原體有弓形蟲、風疹病毒、單純皰疹病毒、梅毒等。寨卡病毒導致的小頭畸形近年來成為國外關注的熱點，而我國目前仍以非寨卡病毒感染導致的小頭畸形為主。我國多地出現過輸入性寨卡病毒感染病例，我國本地部分區域也存在埃及伊蚊，理論上存在本地寨卡病毒傳播風險［14］。

母胎傳播跟病原體類型、感染孕周、原發性或繼發性感染等密切相關。通常早孕期感染結局一般較差［10］。如風疹病毒感染，早期妊娠時胎兒感染率高達81%，中期妊娠末時降至25%，晚期妊娠時再次上升，從妊娠27～30周時的35%上升至妊娠36周后的近100%，但母體感染風疹病毒后胎兒出現先天缺陷的風險基本上只見于妊娠期16周前的母體感染，妊娠20周以后的感染出現先天性風疹綜合征的風險極低［15］。而關于妊娠期原發性CMV感染的研究顯示，母胎傳播率似乎隨著孕齡增加而升高，與感染發生在晚期妊娠相比，感染發生在早期妊娠的胎兒出生時存在癥狀性疾病和遠期后遺癥的風險更高［11］。

在歐美，產前酒精暴露被認為是胎兒最大的暴露源，導致胎兒酒精譜系障礙（fetal alcohol spectrum disorder，FASD），表現為3種特征性面部表現（瞼裂短、唇紅緣薄和人中淺平）、中樞神經系統異常、生長遲滯，其中小頭畸形是其表現形式之一。美國一般人群中，母親飲酒率為12.2%時，FASD患病率為0.2%［16］，而中國已婚孕前女性的飲酒率不足3%［17］，孕期飲酒更為少見。因此，國內FASD非常少見，其他環境因素的全面詢問及評估就顯得更為重要。環境暴露引起的腦損傷表現或者存在宮內感染跡象時，不能完全排除遺傳因素［12］。

產前診斷

初始評估 當臨床懷疑小頭畸形時，應該對母體和胎兒進行全面、細致的評估，了解患者病史：（1）根據停經史、早孕期超聲等核實孕周。（2）不同檢查者之間超聲測量頭圍的差異很大，尤其是在晚孕期或者非頭位的胎兒。尋求對神經系統檢查有經驗的超聲醫師進行復查以減少誤差，同時關注顱內及顱外結構異常情況。（3）不同種族之間的參考值有所不同，選擇適宜本民族的參考值進行比較。（4）如果仍然懷疑小頭畸形，詢問母親孕前及孕期致畸物暴露及接觸史。（5）測量父母的身高、頭圍及智力情況［2］。

全面評估和檢查 初始評估后，進一步評估顱骨及顱內結構，了解神經系統發育情況。小頭畸形常合并腦回和腦溝發育異常。腦溝回是大腦皮質表面最明顯的結構，其形成過程是胎腦發育成熟最直觀的表現［18］。腦溝發育異常可能是潛在的胎兒神經元移行障礙的早期預警信號［19］，多伴頭顱形態、容量和中樞神經系統以及胎兒染色體異常。通過產前超聲評估胎兒腦溝發育以了解皮質發育情況已成為普遍現象。2004年，Toi等［20］檢查了50例妊娠15～29周的正常胎兒，描繪了頂枕溝、距狀溝、扣帶回、腦回分別在妊娠20、21、24和27周時首次被發現。這項重要的研究確立了腦溝回正常發育的里程碑，隨后通過二維超聲早期發現了皮質發育異常。國內學者通過橫斷面研究觀察了18～41周胎兒腦島、外側裂、頂枕溝、距狀溝的正常發育情況，發現外側裂寬度、顳葉深度、頂枕溝深度、距狀溝深度隨孕齡增加而增加，未覆蓋腦島寬度和頂枕溝角度隨妊娠發育而減小［21］。胎兒腦溝和腦回發育遲于同孕齡正常胎兒3周以上，且動態觀察無明顯追趕現象稱之為腦溝、腦回發育遲緩。需要注意的是，經腹部二維超聲檢查只能顯示部分腦溝。超聲評估腦溝、腦回發育遲緩須謹慎，必須動態觀察，必要時結合MRI檢查做出診斷［22］。

MRI常用于確認超聲檢查發現的胎兒中樞神經系統畸形，并從多方面評估胎兒腦發育情況，是公認的檢測胎兒腦回和腦溝異常最準確的方法［23］。對小頭畸形兒童行MRI檢查，除頭圍小以外，76%的患兒中可發現其他異常：包括白質異常（40%）、胼胝體異常（31%）、幕下病變（15%）和腦皮質回旋異常（14%），表明MRI是更敏感的識別神經系統病變和小頭畸形相關異常的成像方法［8］。2017年，Griffiths等［24］通過大樣本、多中心研究，發現MRI將妊娠18周～24周的胎兒顱內異常診斷準確率提高了23%（95%CI：18%～27%），妊娠24周及以上提高了29%（23%～36%，P＜0.000 1）。超聲和MRI的總體診斷準確率分別為68%和93%（相差25%，95%CI：21%～29%）。MRI為49%的患者提供了額外的診斷信息，至少20%的預后信息發生了變化，1/3以上病例的臨床管理發生了變化。孕28～32周做胎兒MRI較理想，因為該階段能提供胎兒腦部解剖結構最豐富的信息，建議在配有胎兒中樞神經影像學專家的醫療機構實施胎兒MRI。MRI檢測是超聲提示胎兒顱腦異常后的進一步檢查手段，一般不作為評估病情的首診工具；考慮到檢測環境幽閉、檢測時間長等因素，一般不用于需要動態觀察和反復多次隨訪的胎兒［2］。

2%的小頭畸形與顱縫早閉有關，但產前診斷顱縫早閉的案例較少，大多有綜合征病因或有其他異常。對618例孤立性顱縫早閉患兒進行回顧性分析，只有2例（0.3%）在產前發現［25］。在超聲檢查中，顱縫早閉通常至少具有以下特征之一：骨板間無回聲，顱縫內緣不規則增厚或斜角邊緣的喪失［26］。對顱縫早閉應注意尋找間接體征，如頭顱形狀、面部形態（包括眼眶的大小和形狀）以及腦實質和腦室外觀的改變［27］。詳細的胎兒超聲檢查應包括胎兒手足的影像學檢查、所有長骨、心臟和中樞神經系統的全面檢查［28］。3D超聲可能在診斷顱縫早閉方面獲益。經陰道3D超聲能夠更好地識別胎兒矢狀縫，而矢狀縫早閉是孤立性顱縫早閉最常見的形式［29］。3D超聲可以更好地測量額縫寬度，識別冠狀縫缺失，從而更早發現Apert綜合征［30］。

MRI可能有助于產前發現顱縫早閉。MRI提供了胎兒面部和大腦同時存在的異常以及其他補充信息。與超聲類似，MRI并不直接觀察胎兒顱縫，而是借助特征性的顱骨結構識別潛在的顱縫融合［31］。Rubio等［32］報道了6例產后確診的顱縫早閉，其中5例僅借助MRI提供的信息進行了產前診斷。MRI還可以發現超聲未發現的異常特征，包括胼胝體發育不全、脊髓栓系、遠端畸形、突眼癥和手指畸形等。MRI對孤立性小頭畸形的產前診斷價值有待進一步研究。

開展遺傳學檢測 小頭畸形可以表現為非綜合征或具有多種遺傳綜合征特征。根據OMIM數據庫，有超過900種OMIM表型和基因與小頭畸形相關。2014年，有研究對308名小頭畸形（頭圍＜-3SD）的患兒進行核型分析、微陣列比較基因組雜交（array comparative genome hybridization，aCGH）、染色體斷裂點分析、候選基因測序等遺傳學分析，發現核型異常僅占2%～3%，aCGH異常僅占4%，候選基因異常占比達15.3%（其中微缺失或微重復占6.8%，單基因病占8.5%）。研究者推測，即使上述檢查正常，如果存在異常表型或家族史，全外顯子測序或者全基因組測序可能有助于進一步發現遺傳學病因［8］。一項關于小頭畸形全外顯子測序的研究對38例小頭畸形（頭圍＜-3SD）進行檢測，10例（29%）檢測結果陽性，其中7例（70%）為隱性遺傳模式［33］。最近，韓國一項研究對40例小頭畸形（頭圍＜-2SD，17例合并心臟、骨骼或唇腭裂等其他系統異常）的病例進行了全外顯子測序，發現19例（47.5%）與遺傳性因素有關，其中WES診斷12例（30%），CMA或者低通量測序診斷拷貝數異常7例，且大多數檢測到的變異呈常染色體顯性遺傳模式［34］。從成本-效益的角度考慮，遺傳因素占比較大的疾病應該將WES作為一線檢測手段［35］。

排除宮內感染 孕期檢查若發現胎兒小頭畸形及中樞神經系統發育異常，在除外染色體異常后，需考慮先天性感染的可能。一方面需進行ToRCH檢測，另一方面可以根據流行病學接觸史決定是否檢測國內非常少見的寨卡病毒［14］。但我們認為，如不能同時檢測IgG親和力，單純基于小頭畸形這一表型行血清ToRCH檢測的價值有限，因為IgM陽性往往還沒有出現表型，而IgG陽性不能判斷感染時間。此外，原發性感染、再激活、再感染和靜止性疾病均與IgG和IgM抗體有關，僅憑借抗體滴度升高無法進行診斷。因此，在缺乏明確近期血清轉化的情況下，難以進行鑒別。事實上，美國母胎醫學會2020年《胎兒生長受限的診斷和管理指南》中明確反對在沒有其他高危因素的胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）的 病 例 中 開 展ToRCH檢測，可以考慮在羊水穿刺的FGR病例中通過PCR檢測技術檢測CMV感染情況［36］。我們認為在考慮小頭畸形感染因素時，可以借鑒這一專家指南。由于CMV感染胎盤并復制，然后傳給胎兒、在胎兒腎臟中復制并最終排到羊水中，這一過程需要6～8周，且胎兒排尿至少要到18～20周才能建立。因此，羊膜穿刺術應該推遲到妊娠18～20周后進行，且從母親感染到行羊膜穿刺術間隔至少8周，以提高診斷敏感性［37］。

如羊水CMV陽性，超聲提示如下征象時感染風險升高：腦室擴張、小頭畸形、鈣化、腦室內薄膜樣薄粘連物、顱內出血、腦室周圍囊腫、小腦發育不良、皮質異常、腸管強回聲、胎兒生長受限、心包積液、腹水或胎兒水腫［37］。若胎兒感染但超聲結果正常，羊水中的病毒載量可能有助于判斷新生兒是無癥狀感染，還是有癥狀感染且發生嚴重后遺癥的風險高。一項納入了456例妊娠21～23周女性的研究發現，羊水中病毒載量＞105copies/mL與新生兒感染癥狀相關［38］，這對病毒載量低于該截斷值的產前咨詢策略提出了新的挑戰。

提供咨詢意見對于病因不明的小頭畸形，孤立性、頭圍無進行性下降的胎兒，通常預后較好，只有25%存在智力低下［39］，但在頭圍＜-3SD的胎兒中，65%存在智力障礙或發育遲滯，43%存在癲癇，30%存在視力障礙［8］。小頭畸形圍產兒腦部損傷約占48%，神經發育預后主要取決于大腦發育異常的潛在病因而不是實際頭圍［8］。需要注意的是，該回顧性研究納入的人群以發育遲緩或智力異常為主，可能存在選擇偏移。另一項212例小頭畸形患兒的隨訪數據顯示，平均IQ與頭圍下降程度相關［40］。受小頭畸形診斷標準、超聲測量誤差等因素影響，以及小頭畸形患兒中大多數為繼發性（產后診斷）［8］，提供妊娠期咨詢時，需要注意不同研究納入人群不同所帶來的影響。有證據顯示，當胎兒頭圍低于均值-4SD或伴有其他顱內異常時，預示胎兒神經發育結局較差［41］。影像學顯示腦萎縮、皮質發育不良、髓鞘形成延遲、白質發育不良時，常提示預后不良。

小頭畸形的整體復發風險約6%～20%，具體取決于病因。孤立性小頭畸形的遺傳模式可以是常染色體顯性遺傳，也可以是常染色體隱性遺傳。如果小頭畸形是染色體缺失或者重排所致，則父母應進行核型檢查以除外平衡易位。如果畸形是繼發于藥物影響或感染，則在之后的妊娠中復發風險是最小的。

孕期管理臨床實踐中，受累胎兒的頭圍往往在孕晚期才開始明顯放緩，因此孕晚期動態的超聲檢查有助于明確診斷。有些出生后重度小頭畸形可能直至妊娠極晚期甚至出生后才變得明顯。對可疑小頭畸形的病例，應該仔細查找原因并對可能的預后進行詳細溝通（圖1）。如果選擇繼續妊娠，應安排系列超聲檢查，監測胎兒生長參數尤其是頭部生長曲線，隨訪腦發育情況。孕期需要合理控制胎兒體重，盡量爭取陰道分娩，以減少對母體的傷害。

圖1 小頭畸形產前診治流程Fig 1 Algorithm for the diagnosis and management of microcephaly

產后管理產后短時間內胎頭變形、頭皮水腫，頭圍測量存在誤差，出生后3～4天即應接受頭圍測量。孕期診斷的小頭畸形約有55%在出生后測量新生兒頭圍時即被排除。然而，有些小頭畸形在新生兒期也很難明確診斷。因此，建議出生后3年內密切隨訪新生兒發育（生長測量及行為發育評估等）［42］。

對于明確診斷的小頭畸形，需要接受MRI、ToRCH等檢查。此外，小頭畸形發生眼部異常的概率為36%～50%，因此還需要接受詳細的視力檢測。必要時接受染色體檢測、基因芯片分析及代謝相關的檢查。需要跟孕婦及家屬溝通的是，有一部分病例可能是目前產前診斷方法所無法發現的罕見遺傳綜合征、單基因病或代謝性疾病。

結語小頭畸形的診斷標準混亂，病因復雜，給產前診斷帶來巨大挑戰。頭圍在-2SD～-3SD、孤立性、非進行性下降大多預后良好。然而，當胎兒頭圍測量值低于-3SD并伴有其他可疑異常時，應立即對頭部生長和解剖進行進一步的評估和監測，并及時進行可能的感染及染色體相關檢查，為孕婦提供可靠的產前咨詢并進行早期干預，減少不良妊娠結局。

作者貢獻聲明袁敏 綜述撰寫，制圖。張陽 綜述修訂。肖喜榮 綜述構思和修訂，圖片復核。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。